NRS: Retifanlimab bij gerecidiveerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom

Inleiding

Merkelcelcarcinoom is een zeldzame huidadnextumor van neuro-endocriene origine. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd bij diagnose is rond de 70 jaar. Het ontstaan van de ziekte is geassocieerd met infectie door merkelcelpolyomavirus (MCPyV), blootstelling aan ultraviolet (UV) licht en immuunsuppressie (orgaantransplantatie, hematologische maligniteiten en HIV).¹ In 2025 kregen in Nederland ruim 200 patiënten de diagnose merkelcelcarcinoom, waarvan circa 10% zich presenteerde met metastasen.² De incidentie stijgt de afgelopen jaren, waarschijnlijk veroorzaakt door veroudering van de algemene populatie, toegenomen UV-blootstelling en verbeterde diagnostiek.³ De huidige 5-jaars overleving van patiënten met gemetastaseerd merkelcelcarcioom is 37%. Dit lijkt de afgelopen jaren verbeterd te zijn.^1,2

De huidige eerstelijnsbehandeling voor lokaal gevorderd en gemetastaseerd merkelcelcarcinoom is immuuntherapie met een PD-(L)1-remmer. In de tweede lijn is chemotherapie (cisplatin of carboplatin met etoposide) een optie.¹ Er zijn geen vergelijkende studies tussen chemo- en immuuntherapie gedaan. Chemotherapie heeft een hoge responskans, maar een korte responsduur met een mediane progressievrije overleving (PFS) van circa drie maanden. De anti-PD-L1-remmer avelumab heeft een objectieve responskans (ORR) van ongeveer 40% in chemotherapienaïeve patiënten met een mediane responsduur (DoR) van 18 maanden.⁴ Retifanlimab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-1. In de hier te bespreken POD1UM-201-studie wordt de effectiviteit van retifanlimab onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom.⁵ Retifanlimab is door EMA geregistreerd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gerecidiveerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom waarvoor geen in opzet curatieve behandeling mogelijk is met chirurgie of radiotherapie.

Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijnsbehandeling met retifanlimab werd onderzocht bij patiënten met gerecidiveerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom.

Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie

Merkelcelcarcinomen zijn zeer zeldzame tumoren. Slechts 20-30 patiënten in Nederland komen jaarlijks voor systemische therapie in aanmerking. Op het moment van inclusie in deze studie werd in Nederland avelumab het meest frequent gebruikt als eerstelijnsbehandeling bij lokaal uitgebreide of gemetastaseerde ziekte.³ Er is in de eerste lijn dus geen unmet medical need, maar gezien de lage aantallen patiënten is het uitvoeren van een gerandomiseerde studie niet goed haalbaar wat de beoordeling van deze eenarmige fase II-studie rechtvaardigt.

Methoden van de studie

De POD1UM-201-studie is een eenarmige, open label-, multicenter fase II-studie voor patiënten met een gerecidiveerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten met HIV konden meedoen indien er een CD4-getal van > 300 cellen/mm3 was en een ondetecteerbare virale load bij een actieve antiretrovirale behandeling. Patiënten die eerder waren behandeld met chemo- of immuuntherapie voor gemetastaseerd merkelcelcarcinoom werden (na een amendement) uitgesloten van deelname, net als patiënten met metastasen in het centraal zenuwstelsel.

Patiënten werden behandeld met retifanlimab 500 mg elke 4 weken intraveneus toegediend. De behandeling werd gecontinueerd tot aan ziekteprogressie, intrekking van toestemming of onacceptabele toxiciteit, tot een maximale behandelduur van 2 jaar. Bij een bevestigde complete respons gaf het studieprotocol de mogelijkheid om de behandeling na 6 maanden te stoppen. Behandelonderbreking was toegestaan zoals gedefinieerd in het studieprotocol. Dosisreductie was niet toegestaan. Het primaire eindpunt van de studie was ORR, onafhankelijk centraal vastgesteld en bevestigd volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren de DoR, het percentage patiënten met ziektecontrole (DCR), PFS, overleving (OS) en veiligheid.

Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd gedurende de behandeling in het eerste jaar elke 8 weken, en daarna elke 12 weken verricht. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. De kwaliteit-van-levenvragenlijsten EQ-5D en FACT-M werden afgenomen bij iedere responsevaluatie. Gebaseerd op de resultaten van eerdere PD-(L)1-remmers in deze populatie werd uitgegaan van een ORR van circa 48%. Bij de inclusie van circa 60 patiënten werd ingeschat dat de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor ORR lag boven de 30% met een power van meer dan 80% en een eenzijdige alfa van 0,025. Na een amendement werd het beoogde aantal verhoogd naar 100 patiënten. Na inclusie van 20 patiënten vond een interim-analyse voor futiliteit plaats. De primaire analyse vond plaats nadat circa 60 patiënten gedurende minimaal 6 maanden na bevestigde respons waren vervolgd. Indien de resultaten positief waren, werd de inclusie gecontinueerd tot 100 patiënten en vond de finale analyse plaats na een follow-up van minimaal 2 jaar.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen februari 2019 en juni 2021 werden 101 patiënten geïncludeerd door 34 centra in Noord-Amerika en Europa. De mediane leeftijd was 71 jaar, 67% was man, 73% had een ECOG-performancestatus van 0, 90% had metastasen op afstand, 68% had eerder chirurgie ondergaan, 72% was MCPyV-positief, 1% was HIV-positief en 82% had PD-L1 combined positive score ≥ 1%. Bij de data-cutoff (1 juli 2024) bedroeg de mediane follow-up 35,7 maanden. Patiënten ontvingen mediaan 12 giften retifanlimab. 34 patiënten (34%) hadden de behandeling van 2 jaar afgemaakt, en 3 patiënten (3%) hadden de behandeling eerder gestaakt na complete respons. De ORR was 54,5% (95%-BI: 44,2-64,4). Van de 55 patiënten met een respons hadden 18 een complete en 37 een partiële respons.

De mediane DoR was niet bereikt (95%-BI: 22,9 maanden-niet bereikt). Het effect op ORR leek consistent verdeeld over de vooraf gedefinieerde subgroepen, hoewel ORR in de PD-L1-negatieve groep lager leek dan in de PD-L1-positieve groep, waarbij opgemerkt moet worden dat dit slechts een klein aantal patiënten betreft. De mediane PFS was 16,0 maanden (95%-BI: 9,0-32,2). De mediane OS was niet bereikt (95%-BI: 45,2 maanden-niet bereikt). Tijdens de behandeling kregen 32 patiënten (32%) een behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 11 patiënten (11%). Bij 39 patiënten (39%) werd de behandeling onderbroken en bij 21 patiënten (21%) werd de behandeling voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen. Er overleden 4 patiënten als gevolg van bijwerkingen. De uitkomsten van de kwaliteit-van-levenvragenlijsten waren stabiel gedurende de behandelperiode.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

Het betreft een eenarmige fase II-studie. Er was bij deze studie geen vergelijking met standaardbehandeling en er vond geen randomisatie of blindering plaats. De bewijslast van deze studie is derhalve laag. De respons werd onafhankelijk vastgesteld. Er werden na een amendement op verzoek van de regulerende instanties meer patiënten geïncludeerd dan nodig voor voldoende power voor het vaststellen van de ORR om meer robuuste data te genereren. De uitkomsten van de geplande primaire analyse bij 60 patiënten zijn niet gepubliceerd, zodat de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval voor ORR bij het aantal patiënten waarop de studie ontworpen is, onbekend blijft. Middels een amendement werd inclusie van patiënten met een locoregionaal recidief zonder afstandsmetastasen toegestaan en werden patiënten die eerdere behandeling met chemotherapie hadden ondergaan uitgesloten van inclusie.

Als gevolg van design van de studie is de kans op selectiebias aanzienlijk. De studie is uitgevoerd in een fitte groep patiënten, waarbij de mediane leeftijd van 74 jaar passend is voor de populatie waarin merkelcelcarcinoom voorkomt. Er wordt geen goede biomarker voor respons gevonden. De invloed van PD-L1-expressie blijft net als in andere studies onduidelijk. De meeste patiënten met voortgaande respons zijn gedurende 2 jaar behandeld, terwijl inmiddels in veel protocollen bij een stabiele remissie de immuuntherapie eerder gestaakt wordt. In het protocol van de studie was dit ook toegestaan, maar slechts 3 van de 18 patiënten met een complete respons staakten vroegtijdig de behandeling.

Discussie

In de eenarmige fase II-studie POD1UM-201 lag de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor ORR boven de vooraf gestelde grens van 30% voor behandeling met retifanlimab bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom. De ORR was 54,5% (95%-BI: 44,2-64,4). De mediane responsduur is nog niet bereikt, maar is in ieder geval langer dan de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval van 23 maanden. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een positief advies.

Deze resultaten lijken vergelijkbaar met de huidige eerstelijnsbehandeling in Nederland met avelumab, hoewel geen vergelijkende studie is gedaan. Op basis van de beschikbare studies kan dan ook geen voorkeur voor een van beide middelen gegeven worden. Van avelumab zijn real world data beschikbaar in Nederland, met in de eerste lijn een ORR van circa 50%.³ Retifanlimab wordt elke 4 weken toegediend en avelumab elke 2 weken, hetgeen meer belastend voor patiënten en het zorgsysteem is. Wellicht zullen ook de kosten van de behandelingen meewegen in de uiteindelijke behandelkeuze. De kosten van retifanlimab zijn hoog. Het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met dat van andere PD(L)-1 remmers.

Kosten

De behandeling met retifanlimab 500 mg kost 11.990 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. april 2026). De totale kosten van retifanlimab komen bij mediaan 12 cycli op 143.880 euro.

Conclusie

Bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom geeft behandeling met retifanlimab een ORR van 54,5% (95%-BI: 44,2-64,4) met een mediane DoR die langer is dan 23 maanden. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies. Dit advies is tot stand gekomen op basis van de uitkomsten van een niet-gerandomiseerde studie. De kwaliteit van het bewijs is matig. Het is waarschijnlijk dat met verder onderzoek de schatting van de grootte van het effect van de behandeling zal veranderen.