NRS: zanidatamab bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief cholangiocarcinoom of galblaascarcinoom

Inleiding

Carcinomen uitgaande van de galblaas, galwegen en de papil van Vater (hierna te noemen cholangiocarcinomen) zijn met een incidentie van 945 nieuwe gevallen in 2024 in Nederland relatief zeldzaam.¹ De behandelmogelijkheden zijn de afgelopen jaren niet wezenlijk veranderd; chirurgische resectie is de enige behandeling die een kans op curatie geeft. De 5-jaarsoverleving na in opzet curatieve resectie varieert tussen de 25 en 50%. Cholangiocarcinomen presenteren zich vaak met een obstructie-icterus en bevinden zich dan meestal in een lokaal irresectabel of gemetastaseerd stadium. Eerstelijns palliatieve behandeling met gemcitabine en cisplatine wordt geadviseerd indien de conditie van de patiënt dit toelaat.² Als tweedelijnsbehandeling is mFOLFOX6 een optie met een zeer beperkte winst in OS.³ Voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd cholangiocarcinoom en progressie op eerstelijns chemotherapie en een tumor met een IDH1 R132-mutatie is ivosidenib onderzocht in een gerandomiseerde fase III-studie.⁴

De resultaten van deze studie voldeden niet aan de PASKWILcriteria voor een positief advies.⁵ Hetzelfde gold voor pemigatinib bij patiënten met een tumor met een FGFR2-fusie of herschikking dat in een eenarmige studie is onderzocht.⁶ Van de extrahepatische cholangiocarcinomen laat circa 20% overexpressie van HER2 zien, terwijl dit circa 5% is bij intrahepatische cholangiocarcinomen.⁷ Zanidatamab is een bispecifiek antilichaam dat bindt aan 2 verschillende domeinen van het HER2-eiwit. Een fase I-studie met dit middel bij verschillende tumortypes met HER2-amplificatie, inclusief cholangiocarcinoom, liet responsen zien en een acceptabel bijwerkingenprofiel.⁸

In de hier te bespreken HERIZON-BTC-01- studie wordt de effectiviteit van zanidatamab onderzocht bij patiënten met een lokaal uitgebreid of gemetastaseerd cholangio- of galblaascarcinoom met HER2-amplificatie na progressie op gemcitabinebevattende chemotherapie.⁹ EMA heeft zanidatamab voorwaardelijk geregistreerd als behandeling van irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief (gedefinieerd als immunohistochemisch [IHC] 3+) cholangiocarcinoom na ten minste 1 eerdere lijn systemische therapie.

Kankersoort en lijn van behandeling

Tweede- of laterelijnsbehandeling met zanidatamab werd onderzocht bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd HER2-positief cholangio- of galblaascarcinoom.

Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie

Het cholangiocarcinoom komt niet veel voor. In Nederland is de eerstelijnsbehandeling bij irresectabele of gemetastaseerde ziekte gemcitabine met cisplatine. Bij progressie kan mFOLFOX6 overwogen worden, dat slechts een zeer beperkte OS-winst heeft laten zien.³ Slechts een minderheid van de patiënten met cholangiocarcinoom heeft een tumor met HER2-overexpressie. Bij dit beperkte voorkomen van HER2-positief gemetastaseerd cholangiocarcinoom is het uitvoeren van een gerandomiseerde fase III-studie lastig, hoewel niet onmogelijk, blijkens de gerandomiseerde ClarIDHy-studie.⁴ Bij het ontbreken van goede behandelopties na eerste- of laterelijnsbehandeling is er echter sprake van een unmet medical need, hetgeen de beoordeling van deze eenarmige fase II-studie rechtvaardigt.  

Methoden van de studie

De HERIZON-BTC-01-studie is een eenarmige, open-label, fase II-multicenterstudie voor patiënten met een irresectabel lokaal uitgebreid of gemetastaseerd intrahepatisch of extrahepatisch cholangiocarcinoom of galblaascarcinoom met centraal middels in situ hybridisatie (ISH) bevestigde HER2-amplificatie. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten moesten ten minste 1 lijn gemcitabinebevattende chemotherapie hebben gehad voor lokaal uitgebreide of gemetastaseerde ziekte, of progressie hebben binnen 6 maanden na neoadjuvante of adjuvante behandeling hiermee. Er moest sprake zijn van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Patiënten moesten een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van ten minste 50% hebben. Patiënten met onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen, of die eerdere HER2-gerichte therapie hadden ontvangen, werden geëxcludeerd.

De behandeling bestond uit zanidatamab 20 mg/kg dat intraveneus gegeven werd in 4-wekelijkse cycli op dag 1 en 15. De behandeling werd gecontinueerd tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. Dosisaanpassing en behandelonderbreking was toegestaan zoals gedefinieerd in het studieprotocol. De behandeling werd minimaal 4 weken en hoogstens 8 weken onderbroken bij een verminderde LVEF en gestaakt bij een interstitiële longziekte van graad 2 of hoger. Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd gedurende de behandeling elke 8 weken gemaakt. Respons volgens RECIST 1.1 werd zowel lokaal als door onafhankelijke radiologen bepaald. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Voorafgaand aan de eerste behandeling, voorafgaand aan de derde cyclus en vervolgens elke 12 weken werd de LVEF bepaald door middel van echocardiografie of myocardscintigrafie. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie. 

De HER2-status werd centraal bepaald op vers of gearchiveerd histologisch materiaal met ISH en IHC. HER2-amplificatie werd bepaald met de VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail-assay (Ventana Medical Systems, Tuscon, VS). De tumor werd als geamplificeerd beschouwd als de HER2/chromosoom 17 ratio ≥ 2,0 was. HER2-eiwit expressie werd bepaald met VENTANA HER2/neu (4B5) IHC-assay (Ventana Medical Systems). Patiënten werden op basis van de IHC-score ingedeeld in 2 cohorten: patiënten met IHC-score 2+ of 3+ in cohort 1, en met IHC 0 of 1+ in cohort 2. 

Het primaire eindpunt van de studie was objectieve responskans (ORR) bevestigd met een tweede responsmeting, centraal en onafhankelijk vastgesteld in cohort 1. Secundaire eindpunten waren onder andere ORR door de lokale onderzoeker vastgesteld, responsduur (DoR), ziektevrije overleving (PFS), overleving (OS) en veiligheid in cohort 1 en 2.

Volgens het ontwerp van de studie bestond de geplande omvang van de patiëntengroep uit ongeveer 75 patiënten in cohort 1 die ten minste 1 dosis zanidatamab hadden gekregen. Uitgaande van een ORR van 25%, werd met deze geplande omvang van de patiëntengroep ingeschat dat de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval lag boven de historische ORR van 10% met een power van 92%. Voor cohort 2 waren 25 patiënten gepland, waarbij uitgegaan werd dat 25% van patiënten met een HER2-amplificatie IHC 0 of 1+ waren, zonder dat er een statistische aanname werd getest. 6 maanden na inclusie van de laatste patiënt in cohort 1 vond de analyse plaats.  

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen 

Tussen september 2020 en maart 2022 werden 847 patiënten gescreend voor de aanwezigheid van een HER2-amplificatie waarvan 171 patiënten (20%) een amplificatie hadden en uiteindelijk 87 patiënten werden geïncludeerd in de studie door 32 centra in Europa, Noord-Amerika, Zuid-Amerika en Azië: 80 patiënten in cohort 1 en 7 patiënten in cohort 2. De mediane leeftijd was 64 jaar, 56% was vrouw, 28% had een ECOG-performancestatus van 0, 63% was afkomstig uit Azië, 51% had een galblaascarcinoom, er was mediaan 1 eerdere lijn chemotherapie gegeven en 26% had eerder immuuntherapie gehad. In cohort 1 hadden 62 patiënten (78%) HER2 IHC 3+ en 18 patiënten (23%) IHC 2+. In cohort 2, dat gesloten werd nadat cohort 1 vol was, hadden 3 patiënten HER2 IHC 1+ en 4 patiënten IHC 0. Alle patiënten hadden minimaal 1 gift zanidatamab gehad. De mediane follow-up bedroeg 12,4 maanden. De mediane behandelduur was 5,1 maanden, waarbij er mediaan 6 cycli zijn gegeven. Ten tijde van de data-cutoff op 10 oktober 2022 werden nog 18 patiënten (21%) actief behandeld.

In cohort 1 was de ORR 41,3% (95%-BI: 30,4-52,8), met 1 complete respons en 32 partiële responsen. De mediane DoR was 12,9 maanden (95%-BI: 6,0-niet bereikt). Het effect op ORR was consistent verdeeld over de vooraf gedefinieerde subgroepen, met uitzondering van de patiënten met een IHC 2+ tumor. Bij de patiënten met IHC 2+ was slechts 1 objectieve respons (6%), terwijl er 32 objectieve responsen (52%) waren bij de patiënten met IHC 3+. De mediane PFS in cohort 1 was 5,5 maanden (95%-BI: 3,7-7,2). In cohort 2 werden geen objectieve responsen gezien.

Tijdens het ASCO-congres 2024 werd een update van de studie gepresenteerd na een mediane follow-upduur van 21,9 maanden.10 ORR in cohort 1 was onveranderd 41,3% en de DoR was mediaan 14,9 maanden (95%-BI: 7,4-niet bereikt). De mediane OS was 15,5 maanden (95%-BI: 10,4-18,5). Vanwege bijwerkingen kregen 3 patiënten (3%) ten minste 1 dosisreductie. Bij 2 patiënten (2%) werd de behandeling voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen. Bij 5 patiënten (6%) werd de behandeling onderbroken, waarvan bij 3 patiënten vanwege een daling van de LVEF.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 18 patiënten (21%) waarvan de meest voorkomende diarree was (5%). 29 patiënten (33%) hadden een infusiegerelateerde reactie ondanks premedicatie, die in bijna alle gevallen van graad 1 of 2 was. Bij 5 patiënten (6%) werd een verminderde LVEF vastgesteld gedurende de behandeling, waarvan bij 3 patiënten van graad 3 of hoger. Er zijn geen patiënten overleden als gevolg van de behandeling.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten 

Het betreft een eenarmige fase II-studie. Er was bij deze studieopzet geen sprake van vergelijking met een standaardbehandeling en er vond geen randomisatie of blindering plaats. De bewijskracht van deze studie is matig. De respons op de behandeling werd onafhankelijk vastgesteld. De selectie van patiënten voor deze studie vond plaats op basis van de aanwezigheid van HER2-amplificatie middels ISH, gevolgd door IHC voor bepaling van de mate van expressie van het HER2-eiwit. Normaal gesproken vindt bepaling van HER2- overexpressie plaats door middel van IHC, pas gevolgd door in ISH indien de tumor HER2 IHC 2+ is, waarbij dit achterwege wordt gelaten bij IHC 3+, volgens de internationaal gangbare criteria van het ASCO College of American Pathologists (ASCO-CAP).¹¹ Doordat de bepaling van de HER2-status in deze studie afwijkt van de gangbare criteria zijn patiënten geïncludeerd in cohort 2 die niet volgens de gangbare criteria als HER2-positief zouden worden beschouwd.

De groep patiënten met een HER2 3+ tumor, waartoe het EMA label zich beperkt, bevat alleen patiënten met een tumor met zowel HER2-amplificatie vastgesteld middels ISH als HER2 3+ expressie middels IHC. Het cholangiocarcinoom is een zeldzame kanker waardoor het doen van fase III-onderzoek lastig is, vooral bij laterelijns palliatieve behandelingen. Het is eerder echter gebleken dat dit niet onmogelijk is, ook niet als het gaat om een subpopulatie die geselecteerd is op basis van een predictieve marker.⁴

Discussie

In de eenarmige fase II HERIZON-BTC-01-studie lag de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de waargenomen ORR boven de historische ORR van 10% door behandeling met zanidatamab bij irresectabel of gemetastaseerd cholangio- of galblaascarcinoom dat HER2-positief (ISH-positief en IHC 2+ of 3+) is. Behandeling met zanidatamab gaf een ORR van 41,3% (95%-BI: 30,4-52,8) met een DoR van mediaan 14,9 maanden (95%-BI: 7,4-niet bereikt) bij een mediane follow-up van 21,9 maanden. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een voorlopig positief advies. 

EMA heeft zanidatamab voorwaardelijk geregistreerd voor alleen patiënten met HER2 IHC 3+, hetgeen betekent dat klinische toepassing zich ook tot deze groep beperkt. Met de specifieke definitie van HER2-positief (ISH-positief en IHC 3+) dient rekening gehouden te worden bij de diagnostiek voor selectie van patiënten voor behandeling met zanidatamab.

Zanidatamab wordt goed verdragen. Graad 3 of hogere toxiciteit werd niet veel gezien en slechts een enkele patiënt staakte de behandeling vanwege bijwerkingen. Net als bij andere middelen gericht tegen HER2 dient de hartfunctie te worden gemonitord, omdat de LVEF kan verslechteren tijdens de behandeling. Ook bij zanidatamab lijkt de hartfunctie na onderbreking (deels) te kunnen herstellen.

Zanidatamab wordt goed verdragen. Graad 3 of hogere toxiciteit werd niet veel gezien en slechts een enkele patiënt staakte de behandeling vanwege bijwerkingen. Net als bij andere middelen gericht tegen HER2 dient de hartfunctie te worden gemonitord, omdat de LVEF kan verslechteren tijdens de behandeling. Ook bij zanidatamab lijkt de hartfunctie na onderbreking (deels) te kunnen herstellen.

Kosten 

Onbekend (bron: medicijnkosten.nl d.d. september 2025). 

Conclusie

Bij patiënten met irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief cholangio- of galblaascarcinoom, die eerder behandeld zijn met ten minste 1 lijn palliatieve chemotherapie, geeft behandeling met zanidatamab een ORR van 41,3% (95%-BI: 30,4-52,8) met een DoR van 14,9 maanden (95%-BI: 7,4-niet bereikt). Deze uitkomsten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies voor een voorlopig positief advies. EMA heeft alleen voorwaardelijke goedkeuring verleend voor behandeling van patiënten met een HER2 IHC 3+ cholangiocarcinoom, hetgeen betekent dat klinische toepassing zich tot deze groep beperkt.

Dit advies is tot stand gekomen op basis van de uitkomsten van niet-gerandomiseerd onderzoek. De kwaliteit van het bewijs is matig. Het is waarschijnlijk dat met verder onderzoek de schatting van de grootte van het effect van de behandeling zal veranderen.