Opties voor eerstelijns­behandeling met checkpointremming bij gemetastaseerd oesofagus- en maagcarcinoom

De twee positieve adviezen hebben betrekking op de eerstelijnsbehandeling: combinatiebehandeling met chemotherapie en nivolumab¹, naar aanleiding van de CheckMate 649-studie³, en combinatiebehandeling met chemotherapie en pembrolizumab², naar aanleiding van de KEYNOTE-590-studie⁴. Het betreft adviezen voor (deels) overlappende patiëntengroepen. Het groeiende behandelarsenaal is nuttig en kan de individuele patiënt ten goede komen. Het maken van weloverwogen keuzes binnen de beschikbare mogelijkheden is evenwel cruciaal.

Patiëntenpopulaties

Op de eerste plaats is het van belang om op te merken dat in de besproken studies álle patiënten met chemotherapie behandeld werden: de combinatie van een platinumderivaat met fluoropyrimidine. Dat wil zeggen dat patiënten in beide studies fit genoeg waren (WHO-performancestatus 0 of 1) om een behandeling met doublet-chemotherapie te ondergaan. De behandeling met checkpointremming was geenszins een vervanging van chemotherapie. Ten tweede kennen de onderzoekspopulaties van CheckMate 649 en KEYNOTE-590 relevante verschillen ten aanzien van histologie, geografie, chemotherapiebackbone en combined positive score (CPS) van de PD-L1-expressie.

Histologie en geografie

CheckMate 649 includeerde alleen patiënten met een adenocarcinoom van de maag, de gastro-oesofageale overgang of de oesofagus. Driekwart van de patiënten was van niet-Aziatische origine. KEYNOTE-590 includeerde patiënten met zowel een adeno- als een plaveiselcelcarcinoom, maar alleen indien deze in de oesofagus (t/m Siewert 1) was gelokaliseerd. Op moleculair niveau lijkt het adenocarcinoom van de oesofagus sterk op het chromosomaal instabiele subtype van het maagcarcinoom, in tegenstelling tot het plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus, dat moleculair verschilt van alle bekende genomische subtypes van maagcarcinoom.^5-6

Meer dan de helft van de patiënten in KEYNOTE-590 was Aziatisch. Het is daarom ook de vraag hoe de resultaten voor de gepoolde groep van patiënten met deze twee zeer verschillende tumortypes uit KEYNOTE-590 naar de klinische praktijk vertaald kunnen worden. In geen van beide studies werden patiënten met een bekende HER2-positieve status geïncludeerd.

Chemotherapie-backbone

In CheckMate 649 werd oxaliplatine gecombineerd met capecitabine dan wel 5-FU. In KEYNOTE-590 werd cisplatine gecombineerd met 5-FU, maar in een voor Nederland ongebruikelijk schema. Vanuit metaanalyses is er qua effectiviteit in de gemetastaseerde setting een voorkeur voor oxaliplatine boven cisplatine^7-8, al zijn die data gebaseerd op studies die met name patiënten met een adenocarcinoom includeerden. Gerandomiseerde studies in de gemetastaseerde setting die eerstelijns chemotherapeutische behandelingen vergeleken voor enkel het plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus zijn helaas niet beschikbaar. De EMA-registratie voor zowel nivolumab als pembrolizumab laat een combinatie met elke platinum- en fluoropyrimidinebevattende chemotherapie toe, hetgeen ruimte biedt voor keuzes passend bij de individuele patiënt en behandelaar.

PD-L1-expressie

CheckMate 649 toonde alleen winst voor de combinatiebehandeling van chemotherapie met nivolumab versus chemotherapie bij patiënten met PD-L1-expressie met een CPS van 5 of hoger. In KEYNOTE-590 gold dit alleen voor patiënten met PD-L1-expressie met een CPS van 10 hoger.

Nivolumab of pembrolizumab?

Gegevens van een directe vergelijking tussen nivolumab en pembrolizumab in een studie met dezelfde patiëntenpopulatie zijn niet beschikbaar en een simpele vergelijking van de twee studies is onmogelijk gezien de bekende vormen van bias. Voor alle patiënten met een adenocarcinoom van de maag, de gastrooesofageale overgang of de oesofagus en een PD-L1-expressie met een CPS van 5 t/m 9 zal, gezien de registratietekst, voor behandeling met chemotherapie en nivolumab worden gekozen. Voor patiënten met een adenocarcinoom van de oesofagus en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger staat in principe zowel de keuze voor nivolumab als pembrolizumab open. Wel moet aangetekend worden dat in de KEYNOTE-590 studie slechts 97 patiënten met adenocarcinoom en een PD-L1- expressie met een CPS van 10 of hoger geïncludeerd werden, van wie 43 werden behandeld in de interventiearm en 54 in de controlearm; de HR voor overleving was 0,83 (0,52-1,34).

Verder geldt, gezien de registratietekst, dat voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus en een PD-L1-expressie met een CPS van 10 of hoger voor behandeling met chemotherapie en pembrolizumab zal worden gekozen. Van belang hierbij is dat inmiddels ook de resultaten van CheckMate 648 zijn gepubliceerd, waarin alleen patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus geïncludeerd werden. Deze uitkomsten zullen het behandellandschap voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus verder doen veranderen.⁹

Overige overwegingen

In CheckMate 649 werd de nivolumab tweewekelijks of driewekelijks gegeven en in de KEYNOTE-590 pembrolizumab driewekelijks. Voor beide middelen zijn er data dat blootstelling en veiligheid behouden blijven bij langere (respectievelijk vierwekelijkse en zeswekelijkse) intervallen.^10-11 Ook bij andere tumortypes en indicaties wordt dit veelvuldig toegepast. Een langer dosisinterval is dan ook te overwegen.

Ten slotte is het vermeldenswaardig dat de systemische behandeling met checkpointremming komt met aanzienlijke financiële lasten. Momenteel lijkt op basis van informatie op medicijnkosten.nl behandeling met nivolumab goedkoper dan met pembrolizumab, maar de werkelijk betaalde prijs van nivolumab is niet bekend omdat het medicament nog tot in ieder geval begin 2024 in de sluis zit. Onderzoek naar mogelijkheden om de behandelduur met checkpointremmers te verkorten met behoud van effectiviteit zijn daarom essentieel om deze behandelingen betaalbaar te houden.