Oraal ibandronaat bij een naar het skelet gemetastaseerd mammacarcinoom

Maligne cellen in het bot bij patiënten met mammacarcinoom, prostaatcarcinoom of multipel myeloom stimuleren osteoclasten en daarmee botafbraak. Bisfosfonaten remmen de proliferatie en bevorderen de apoptose van osteoclasten, resulterend in een significante afname van botresorptiemarkers zoals het C-terminaal telopeptide vrijkomend uit type I collageen. Bisfosfonaten kunnen zowel intraveneus (ibandronaat, pamidronaat en zoledronaat) als oraal (clodronaat en ibandronaat) worden gegeven. Oraal clodronaat en ibandronaat zijn geregistreerd voor de behandeling van tumorgeïnduceerde hypercalciëmie en de preventie van nieuwe skeletmetastasen bij patiënten met een naar het skelet gemetastaseerd mammacarcinoom.
Direct vergelijkende studies tussen de verschillende bisfosfonaten zijn nooit gepubliceerd. Ook zijn er geen publicaties betreffende ibandronaat oraal versus intraveneus, of ibandronaat oraal versus clodronaat oraal. Een recente Cochrane-analyse toont een significant effect van zowel orale als intaveneuze bisfosfonaten bij mammacarcinoompatiënten met aangetoonde skeletlokalisaties [5]. Ibandronaat intraveneus (eenmaal per 3 weken 6 mg) gaf 38 procent relatieve risicoreductie van nieuwe skeletgerelateerde events (SRE’s), en een significante verlenging van de tijd tot een nieuwe SRE (50,6 versus 33,1 weken) [1]. Een SRE kan een wervelfractuur, pathologische (niet-wervel)fractuur, radiotherapie voor pijn, en chirurgie voor een dreigende fractuur zijn. In deze studie met intraveneus ibandronaat is het primaire eindpunt de skeletal morbidity period rate (SMPR), gedefinieerd als het aantal perioden van 12 weken met een nieuwe SRE + 1, gedeeld door het aantal observatieperioden van 12 weken + 0,5. Ibandronaat geeft een significante reductie (-20 procent) van deze SMPR; het verschil is significant voor nieuwe wervelfracturen en events waarvoor radiotherapie is geïndiceerd.
In een fase III-studie [2] werden 435 patiënten gerandomiseerd tussen dubbelblind placebo dan wel 20 of 50 mg oraal ibandronaat gedurende maximaal 2 jaar,met SMPR als het primaire eindpunt. Beide doseringen ibandronaat gaven een significante daling van het aantal SMPR’s per jaar behandeling (1,2 met placebo, 0,97 met 20 mg en 0,98 met 50 mg ibandronaat). Bij nadere analyse van de events bleek het verschil alleen significant voor SMPR waarvoor radiotherapie was geïndiceerd. De mediane tijd tot een event bedroeg respectievelijk 48, 76 en 54 weken (ter vergelijking: 33 versus 50 weken in de studie met intraveneus ibandronaat [1]). De patiënten uit deze studie met placebo (n = 143) of 50 mg ibandronaat (n = 148) werden tezamen geëvalueerd met patiënten uit een tweede – vergelijkbare – studie, waarin eveneens werd gerandomiseerd tussen placebo of 50 mg ibandronaat [3]. Hierin werden 564 patiënten met radiologisch bevestigde skeletmetastasen, een creatinineklaring van > 30 ml/min en een levensverwachting van > 60 weken gerandomiseerd tussen placebo of 50 mg ibandronaat gedurende 96 weken (8 perioden van 12 weken). De medicatie werd 1 uur voor het ontbijt ingenomen met een glas water. Bij aanvang van de studie had de ibandronaatgroep een (overigens niet significant) hoger percentage patiënten met voorgaande chemotherapie, preëxistente fracturen en gemiddelde pijnscore.
Ten aanzien van het primaire eindpunt (SMPR) werd een significante afname gezien in de behandelde groep (1,15 versus 0,99 SMPR per jaar behandeling, p = 0, 041). Er was geen significant verschil in het aantal nieuwe fracturen of het aantal skeletal events waarvoor chirurgie was geïndiceerd.Wel was er een significant verschil in het aantal skeletal events waarvoor radiotherapie nodig werd geacht (0,98 versus 0,80 per jaar therapie). In deze studie daalde het aantal patiënten met nieuwe skeletal events met ibandronaat van 52,2 naar 45,3 procent (absolute winst: 6,9 procent; NNT: 14,5). De mediane tijd tot een event bedroeg respectievelijk 65 en 90 weken (absolute toename: 25 weken).
De bijwerkingen van behandeling met ibandronaat waren beperkt tot buikpijn (2,1 versus 0,7 procent in de placebogroep), dyspepsie (7,0 versus 4,7 procent), misselijkheid (3,5 versus 1,4 procent), oesofagitis (2,1 versus 0,7 procent) en hypocalciëmie (9,4 versus 5,1 procent).
In een separaat artikel werd beschreven dat de pijnscore bij behandeling met ibandronaat in dezelfde patiëntengroep significant lager was dan in de placebogroep. Tevens was de toename van analgeticagebruik en de daling in kwaliteit van leven significant minder groot in de behandelde groep [4].

Kosten
De kosten van 1 jaar behandeling met ibandronaat 50 mg oraal per dag bedragen 3.274 euro. De kosten van 1 jaar behandeling met clodronaat 2 x 800 mg bedragen 2.495 euro en met clodronaat 2 x 520 mg 1.812 euro. Een kosteneffectiviteitanalyse is gewenst om de plaats van oraal ibandronaat beter te kunnen definiëren [5]. Er moet bovendien worden opgemerkt dat de patiënt het prijsverschil moet bijpassen in het kader van de huidige vergoedingssystematiek.

Samenvattend
Behandeling met oraal ibandronaat geeft geen significante afname van het aantal fracturen bij patiënten met een naar het skelet gemetastaseerd mammacarcinoom. Wel is er een significante afname van de noodzaak tot radiotherapie. De TTP neemt met 25 weken toe (van 65 naar 90 weken) en het aantal SMPR’s per jaar neemt met 16
procent af (HR: 1,15 versus 0,99), met een absolute daling van 6,9 procent in events (NNT: 14,5). In vergelijking met placebo heeft 7 procent van de behandelde patiënten baat bij behandeling.

Conclusie
Er zijn geen studies uitgevoerd waarin de intraveneuze en orale toediening van ibandronaat zijn vergeleken. Ook gegevens over een directe vergelijking in effectiviteit met andere bisfosfonaten zijn niet beschikbaar. Op basis van de Cochrane-analyse lijkt er geen meerwaarde te bestaan voor één specifiek oraal bisfosfonaat.