Oxaliplatine als adjuvante behandeling bij het coloncarcinoom

Coloncarcinoom is de tweede meest voorkomende doodsoorzaak door kanker in de westerse wereld.
Adjuvante therapie na chirurgie met 5-fluorouracil (5-FU) en leucovorin (LV) gedurende 6 maanden resulteert in een relatieve risicoreductie van de mortaliteit met 25 tot 33 procent. Voor het coloncarcinoom stadium III is deze behandeling dan ook algemeen geaccepteerd als standaardtherapie.
Oxaliplatine, toegevoegd aan behandeling met 5-FU en LV, geeft een toename van de kans op respons bij het gemetastaseerd coloncarcinoom (50,7 vs. 22,2 procent).
In een prospectieve, gerandomiseerde, multicenter-studie (MOSAIC-studie) [1] werd de waarde bestudeerd van oxaliplatine toegevoegd aan 5-FU en LV als adjuvante therapie voor het coloncarcinoom stadium II en III. In deze studie werd gestart met chemotherapie binnen 7 weken na operatie bij patiënten van 18 tot 75 jaar met een Karnofsky-index ≥ 60 procent, een serum CEA < 10 ng/l en een normale lever- en nierfunctie. De standaardtherapie bestond uit 12 kuren 5-FU en LV, toegediend volgens het De Gramont-schema, eenmaal per 14 dagen. (Na 200 mg/m² LV in 2 uur (d 1,2) wordt een bolus 5-FU 400 mg/m² (d 1,2) toegediend, waarna 600 mg 5-FU/m² in 22 uur op dag 1 en 2, volgens De Gramont [2]). De te onderzoeken behandeling bestond uit het zogenaamde FOLFOX4- schema, waarbij aan het bovengenoemde schema met 5-FU en LV, 85 mg/m² oxaliplatine in 2 uur op dag 1 wordt toegevoegd.
Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (disease-free survival: DFS) na 3 jaar. Uitgaande van een toename in DFS na 3 jaar van 73 naar 79 procent en een verhouding van stadium II/III van 40/60 procent was berekend dat 2.200 patiënten moesten worden geïncludeerd.
Secundaire eindpunten waren veiligheid en overleving.
Van oktober 1998 tot januari 2001 werden 2.246 patiënten in 146 centra geïncludeerd. De groepen waren gebalanceerd voor leeftijd, geslacht, performance status, stadium van de ziekte en tumorkarakteristieken. Bij analyse bleek inderdaad bij 60 procent van de patiënten sprake van een coloncarcinoom stadium III en bij 40 procent van stadium II. Slechts 41 patiënten (1,8 procent) bleken achteraf niet evalueerbaar. Bij 74,7 procent van de patiënten behandeld volgens het FOLFOX4-schema konden alle 12 kuren worden toegediend vs. 86,5 procent alle 12 kuren 5-FU en LV. Van de geplande dosis oxaliplatine werd 80,5 procent toegediend en van de geplande dosis 5-FU 84,4 procent in de FOLFOX4-arm vs. 97,7 procent in de 5- FU/LV-arm. De belangrijkste toxiciteit is samengevat in tabel 1. Perifere sensorische neuropathie trad op bij 92,1 procent van alle patiënten behandeld volgens het FOLFOX4- schema (12,4 procent graad 3, 31,6 procent graad 2 en 48,2 procent graad 1). De incidentie en ernst van de neuropathie namen af na stoppen van de therapie: na 18 maanden had nog 23,7 procent van de patiënten klachten van neuropathie, waarvan slechts 0,5 procent graad 3 (zie tabel 2).
De studie werd gesloten op 22 april 2003. Het primaire eindpunt, 3 jaar ziektevrije overleving (DFS), bleek 72,9 procent (70,2-75,7) in de 5FU/LV-arm vs. 78,2 procent (75,6-80,7) in de FOLFOX4-arm. Het recidiefpercentage bedroeg 26,1 vs. 21,1 procent. De relatieve risicoreductie was consistent in alle subgroepen. De absolute risicoreductie op DFS na 3 jaar door toevoeging van oxalipatine bedroeg 2,7 procent in patiënten met een coloncarcinoom stadium II en 6,9 procent voor coloncarcinoom stadium III (zie tabel 3).
Na een mediane follow-up van ruim 37 maanden bleek de overleving in de groep behandeld met 5-FU en LV 86,6 procent; in de groep behandeld volgens het FOLFOX4- schema 87,7 procent (HR 0,90 [0,71-1,13, n.s.]).

Tabel 1. De belangrijkste toxiciteit bij respectievelijk het De Gramont-schema (FL) en FOLFOX4-schema (FL + O).  

Tabel 2. Beloop van neurotoxiciteit (percentage patiënten) tijdens en na behandeling met 5-FU, LV en oxaliplatine (FOLFOX4) als adjuvante therapie.

Tabel 3. Hazard ratio (HR) en 3 jaar ziektevrije overleving (DFS) voor alle onderzochte patiënten met coloncarcinoom stadium II en stadium III tijdens de behandeling volgens het De Gramont-schema (FL) of het FOLFOX4-schema (FL + O).

BESPREKING
De commissie BOM beoordeelt de effectiviteit van adjuvante therapie volgens de Paskwil-criteria op verschillen in 5-jaarsoverleving (overall). De data over een verschil in 5-jaarsoverleving door toevoeging van oxaliplatine aan 5- FU en LV zijn niet voor april 2005 beschikbaar. Op het ASCO-jaarcongres van 2004 werd een overzicht gegeven van een analyse naar de relatie tussen 3-jaars-DFS en 5- jaarsoverleving (overall) in alle grote gerandomiseerde studies met 5-FU en LV als adjuvante therapie bij het coloncarcinoom stadium II en III (Sargent et al, Proceedings ASCO 2004;3502). Ruim 17.000 patiënten werden gebruikt voor deze analyse. Hieruit bleek dat 74 procent van de recidieven werd gezien in de eerste 3 jaar. De correlatie tussen 3-jaars-DFS en 5-jaarsoverleving (overall) kon worden weergeven als: 5-jaarsoverleving (overall) = 0,0002 + 0,998 x 3-jaars-DFS.
De 3-jaars-DFS is dus een goede surrogaatparameter voor de 5-jaarsoverleving (overall). Ondanks het feit dat deze relatie tussen DFS en overall survival slechts is bestudeerd voor 5-FU/LV-schema’s en niet voor combinaties of na secundaire behandeling met oxaliplatine of irinotecan, heeft de FDA de 3-jaars-DFS nu geaccepteerd als surrogaateindpunt voor adjuvante studies.

SAMENVATTING
De MOSAIC-studie is een grote en betrouwbare studie van goede kwaliteit, die laat zien dat er door toevoeging van oxaliplatine aan infusie van 5-FU en LV als adjuvante behandeling bij stadium III (Dukes C) coloncarcinoom (mediane DFS 72,2 vs. 65,3 procent) een toename van 6,9 procent in de 3-jaars-DFS wordt bereikt (number needed to treat, NNT = 14,5). Sensorische perifere neuropathie is een frequent optredende bijwerking van oxaliplatine, maar is meestal ten dele reversibel.
De toevoeging van oxaliplatine aan adjuvante behandeling met continue infusie van 5-FU en LV is slechts in één studie bestudeerd. Data over een verschil in 5-jaarsoverleving zijn nog niet beschikbaar. Uit een recente meta-analyse blijkt wel dat bij het coloncarcinoom de mediane DFS een goede voorspelling geeft van de totale overleving in studies met alleen 5FU en LV, echter wel in een periode dat er nog maar in beperkte mate een tweede- en derdelijnsbehandeling beschikbaar waren.

KOSTEN EN LOGISTIEK
De kosten van oxaliplatine in dit regiem (FOLFOX4) zijn 10.061 euro per behandeling met 12 kuren. Het invoeren van het FOLFOX4-schema als adjuvante therapie in plaats van de gebruikelijke 5-FU- en LVschema’s zal organisatorische en financiële gevolgen hebben voor de ziekenhuizen. Een herevaluatie van bovengenoemd advies zal plaatsvinden zodra gegevens over de 5-jaarsoverleving en eventuele langetermijntoxiciteit beschikbaar zijn.

CONCLUSIE
Op basis van deze gegevens kan worden geconcludeerd dat oxaliplatine, in combinatie met het FOLFOX4-schema, meerwaarde heeft boven behandeling met 5FU/LV als adjuvante therapie bij patienten met coloncarcinoom stadium III.
Door de beperkte winst met deze combinatie ten opzichte van de belasting voor de patiënt komt dit regiem niet in aanmerking bij patiënten met coloncarcinoom stadium II.