Download PDF
Bij de beoordeling zijn twee fase 3-onderzoeken gebruikt (1, 2). In de eerste studie wordt het schema van De Gramont gebruikt. Hierbij wordt aan het in Frankrijk veel gebruikte schema van continue infusie met chronomodulatie van 5-FU en Leucovorin oxaliplatin toegevoegd. De 5-FU wordt deels als bolusinjectie gegeven (400mg/m2/d), gevolgd door 22 uur infusie met 600 mg/m2. Folinezuur wordt in twee uur geïnfundeerd (300mg/m2). Deze medicatie wordt op dag 2 herhaald. De eerste dag wordt dan oxaliplatin (85 mg/m2) toegevoegd door middel van een infusie van twee uur. Als dit poliklinisch moet gebeuren zal de patiënt over een implanteerbaar toedieningssysteem moeten beschikken of ten minste over een ‘lange lijn’. Het De Gramont-schema wordt om de twee weken herhaald. Dus de patiënt dient ten minste vier dagen per vier weken naar de behandelkamer te komen. De werkzaamheid ten aanzien van responskans en ‘Progression Free Survival’ is significant beter. De toevoeging van oxaliplatin doet de toxiciteit van de behandeling echter aanzienlijk toenemen met een forse kans (5,3 vs 41,7 procent) op graad 3/4-neutropenie. Door de chronomodulatie is de ernstige (grotendeels reversibele) neuropathie deels te voorkomen. Ook misselijkheid en braken zijn zeer hinderlijke acute bijwerkingen. Ten slotte is ook diarree vaak een groot probleem.
Bij de beoordeling van de kwaliteit van leven worden de voordelen van de hogere responskans deels tenietgedaan door de toxiciteit. Toch voldoet de verbetering van de kwaliteit van leven nog wel aan de Paskwil-criteria.
Een ander, complexer schema wordt beschreven door Giachetti. Gedurende vijf dagen wordt 5FU continu geïnfundeerd tezamen met chronomodulatie door een piek om 04.00h. De oxaliplatin (125 mg/m2) wordt de eerste dag in vier uur toegediend. Om dit poliklinisch te kunnen toedienen is een vrij complexe pomp nodig met een implanteerbaar toedieningssysteem of een ‘lange lijn’. De hogere dosering oxaliplatin heeft ook hier een hogere toxiciteit zowel van het beenmerg als door een dosisafhankelijke sensorische neuropathie bij 1 vs 13 procent van de patiënten.
Mogelijk doordat het design van beide studies toeliet dat patiënten uit de controlegroep alsnog oxaliplatin kregen toegediend en er ook electieve metastasectomie plaatsvond, is er geen verschil in overleving gevonden. De belangrijkste waarde van de toevoeging van oxaliplatin aan de 5-FU/LV-combinatie lijkt voornamelijk te liggen in een langere progressievrije overleving en langer stationair blijven van de ‘Global Health Status’.
Overwegingen
Wat betreft de hogere responskans, de langere progressievrije overleving en de betere kwaliteit van leven voldoet de toevoeging van oxaliplatin aan 5-FU/LV aan de criteria.
Hierbij moet worden aangetekend dat niet is aangetoond dat deze combinatie ook resulteert in een langere overleving Bij de beoordeling van de kwaliteit van leven worden de voordelen van de hogere responskans deels tenietgedaan door een toename van toxiciteit.
| Paskwil-criteria | |||
| Goed | 5-FU/LV vs 5-FU/LV + oxaliplatin (De Gramont, 2000) |
5-FU/LV vs 5-FU/LV + oxaliplatin chronomodulatie (Giachetti, 2000) |
|
| Pallatief | |||
|
≥ 20% | 50 vs 22% = 28%* | 53 vs 16 = 37%* |
|
≥ 6 wk | ||
|
≥ 6 wk | 36 vs 26 = 10 w* | 8,7 vs 6,1 mnd = 2,6 mnd* |
| Overleving | |||
|
≥ 6 wk | 16,2 vs 14,7 = 1,5 mnd (ns) |
19,9 vs 19,5 mnd = 0,4 mnd (ns) |
|
≥ 20% | 8% (ns) | Na 1 jaar: geen verschil |
| Specifiek verschil in bijwerkingen | |||
|
< 5% | 1 patiënt (0,4%) | |
|
< 25% | Diarreegraad 3/4 | Staken behandeling 13 vs 1% |
| 11,9 vs 5,3 = 6,6% | Gr 3/4 diarree | ||
| opnames niet vermeld | 43 vs 5% = 38% | ||
| opnames niet vermeld | |||
|
< 10% | gr 3 neuropathie | gr 1-2 neuropathie |
| 18,2% na oxaliplatin, | 45% na oxaliplatin, | ||
| deels reversibel | 13% met functiebeperking |
||
| reversibel niet vermeld |
|||
| Impact van behandeling | |||
|
≤ 5 dg | 2 etmalen continu elke | 5 x 12 u continu IV |
|
≤ 3 dg | 2 weken | |
| Kwaliteit van leven | Stabiel | ||
|
> 20% verbetering | Tijd tot meer dan 40% verslechtering in Global Health Status significant |
Niet vermeld |
|
> 6 wk | langer voor combinatie met oxaliplatin |
|
| Level of evidence | Een of meerdere fase 3-studies of meta-analyse |
Fase 3 De Gramont et al. JCO 2000, 18, 2938-2947 |
Fase 3 Giachetti et al. JCO 2000, 18, 136-147 |
| Kosten | |||
| Oxaliplatin per behandeling standaardpatiënt (1,73 m2) |
|||
|
ƒ 1293,- x 12 = ƒ 15.516,- |
ƒ 1885,- x 8 = ƒ 15.085,- |
|
Oxaliplatin als eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerde colorectaalcarcinoom
Conclusie: toevoeging van oxaliplatin aan 5-FU/LV heeft meerwaarde bij de eerstelijnsbehandeling van het colorectaalcarcinoom.
Referenties
Referenties
- De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 2938-2947.
- Giachetti S, Perpoint B, Zidani R, et al.Phase III multicentre randomised trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol2000, 18, 136-147.
-
Literatuur
De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 2938-2947.
Giachetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicentre randomised trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol2000, 18, 136-147.