Pazopanib bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd (vergevorderd) niercelcarcinoom

De systemische behandelmogelijkheden van het heldercellig niercelcarcinoom (RCC) zijn de afgelopen jaren sterk toegenomen. Er zijn inmiddels twee anti-angiogene tyrosine-kinaseremmers (sunitinib en sorafenib) en twee mTOR-remmers (everolimus en temsirolimus) voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte geregistreerd. De verwachting is dat het arsenaal geneesmiddelen voor deze indicatie de komende jaren verder zal uitbreiden met steeds specifieker werkende middelen die op allerlei verschillende signaleringsroutes in de tumorcellen en de omgevingscellen van de tumor aangrijpen. Voor de eerstelijns behandeling van gevorderd en gemetastaseerd heldercellig RCC zijn naast interleukine-2 bij de jonge patiëntengroep met beperkte ziekte (eigenlijk alleen toegepast in het buitenland) en een kleine kans op curatie op dit moment sunitinib of interferon-alfa in combinatie met bevacizumab geregistreerd. Deze beide behandelingen hebben geleid tot een duidelijke progressievrije overlevingswinst, terwijl van sunitinib is aangetoond dat ook de totale overleving verbetert. De behandeling in de tweede lijn met sorafenib of de mTOR-remmer everolimus geeft een significante verlenging van de progressievrije overleving.

Studieresultaten pazopanib
In een gerandomiseerde fase-III-studie, waarvan onlangs de resultaten zijn gepubliceerd, is pazopanib in meerdere internationale centra bestudeerd bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd RCC [1]. Pazopanib is een orale anti-angiogene tyrosinekinaseremmer. Het remt specifiek de vascular endothelial growth factor receptors 1-3, de platelet derived growth factor receptor en c-KIT - alle belangrijke signaleringseiwitten en betrokken bij angiogenese. In een fase-II-onderzoek werd een responspercentage van 35 procent behaald bij een gemiddelde responsduur van ruim 16 maanden [2].
In de nu besproken studie werden patiënten geïncludeerd met (voornamelijk) heldercellig RCC die eerdere cytokinebehandeling hadden ondergaan (interferon-alfa of interleukine-2) en progressie toonden. In latere instantie werden ook patiënten geïncludeerd die geen eerdere behandeling hadden ondergaan, mits ze in landen woonden waar geen sunitinib of sorafenib beschikbaar was. De studie is placebogecontroleerd en dubbelblind uitgevoerd. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd voor pazopanib 800 mg eenmaal daags of placebo. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving en als secundaire eindpunten werden totale overleving, responspercentage alsmede kwaliteit van leven meegenomen. De groepen waren goed gematched voor onder meer leeftijd, histologie, mediane tijd sinds primaire diagnose, aantal en plaats van metastasen, eerdere cytokinebehandeling, performancestatus en MSKCC-risicoclassificatie (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Van de 435 geïncludeerde patiënten waren 233 niet eerder systemisch behandeld en 202 hadden eerder cytokinebehandeling ondergaan. Er werden 290 patiënten met pazopanib behandeld en 145 met placebo. Analyse van het primaire eindpunt toonde dat 78 procent van de patiënten progressie hadden tijdens pazopanibbehandeling en 90 procent van de patiënten tijdens placebo. De mediane progressievrije overleving in de pazopanibarm was significant langer dan in de placebo-arm (mediane PFS: 9,2 versus 4,2 maanden; HR: 0,46; 95% CI: 0,34-0,62; p < 0,0001). In de 233 niet eerder behandelde patiënten verbeterde pazopanib de progressievrije overleving van 2,8 naar 11,8 maanden (HR: 0,4; 95% CI: 0,27-0,6; p < 0,0001). In de 202 voorbehandelde patiënten verbeterde pazopanib de progressievrije overleving van 4,2 naar 7,4 maanden (HR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,84; p < 0,001). Pazopanib verbeterde de progressievrije overleving onafhankelijk van MSKCC-risicoclassificatie, leeftijd, performancestatus of geslacht.
Het responspercentage in de pazopanibarm was 30 procent in de gehele studiegroep (95% CI: 25,1-35,6), met een gemiddelde responsduur van 58,7 weken. Het responspercentage verschilde niet tussen de voorbehandelde en niet-voorbehandelde groep. De interimanalyse van de overleving is gebaseerd op 176 overleden patiënten (61 procent van de van tevoren gedefinieerde finale analyse) waarbij (vooralsnog) geen significant verschil werd gezien.
De belangrijkste bijwerkingen van pazopanib waren diarree (52 procent), hypertensie (40 procent), ontkleurde haren (38 procent), misselijkheid (26 procent), verminderde eetlust (22 procent) en overgeven (21 procent). Verreweg de meeste toxiciteit betrof graad 1 of 2. De meest voorkomende toxiciteit graad 3 en 4 waren hypertensie (4 procent) en diarree (4 procent). De toxiciteit was in de voorbehandelde groep iets hoger dan in de niet-behandelde groep (19 versus 12 procent). Opvallend waren arteriële trombose (3 procent) en myocardinfarct (2 procent) in de pazopanibgroep, terwijl dit niet voorkwam in de controlegroep. In het algemeen niet ernstige bloedingen werden in de pazopanibgroep bij 13 procent van de patiënten gezien, terwijl dit bij de placebogroep bij 5 procent voorkwam. Er werd geen significant verschil in kwaliteit van leven gevonden tussen de pazopanibgroep en placebogroep.

Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover studieresultaten pazopanib bij RCC [1].

Bespreking
De resultaten van deze gerandomiseerde fase-III-studie tonen aan dat pazopanib actief is in de behandeling van het gevorderd of gemetastaseerd RCC, zowel na eerdere cytokinebehandeling als bij patiënten die niet eerder systemisch zijn behandeld. Wanneer de studiegegevens op de Nederlandse situatie worden toegespitst, dan biedt pazopanib een alternatief voor sunitinib in de eerstelijns behandeling, dan wel na eerdere cytokinebehandeling. Aangezien behandeling met sunitinib een significant overlevingsvoordeel biedt en de gegevens van pazopanib ten aanzien van overleving nog onvoldoende matuur zijn, er ruime ervaring met sunitinib bestaat en resultaten van een direct vergelijkende studie tussen sunitinib en pazopanib (NCT00720941) vooralsnog ontbreken, blijft sunitinib op dit moment het middel van eerste keuze in de dagelijkse praktijk. Indien sunitinib niet wordt verdragen, kan pazopanib als alternatief worden overwogen. Over de effectiviteit van pazopanib na eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer kan geen uitspraak worden gedaan.

Conclusie
Pazopanib is een effectieve anti-angiogene tyrosinekinaseremmer in de behandeling van het vergevorderd heldercellig niercelcarcinoom, zowel als eerstelijns behandeling als na eerdere cytokinebehandeling. Echter: sunitinib blijft vooralsnog voor de praktijk het middel van eerste keus.

Status
Pazopanib werd beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeringen. Op grond van een gelijksoortig indicatiegebied, gelijke toedieningsweg en de afwezigheid van klinisch relevante verschillen in eigenschappen kan pazopanib als onderling vervangbaar worden beschouwd met sunitinib. De kosten van het middel bedragen 3.419,68 euro per 60 tabletten van 400 mg.