Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-09-2004
  • E-pubdatum
  • 23-04-2014

Pegylated liposomaal doxorubicine bij de primaire behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom

Download PDF

Antracyclines behoren tot de meest effectieve en meest gebruikte cytostatica bij de behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom. De (dosislimiterende) toxiciteit van antracyclines bestaat uit myelosuppressie, misselijkheid en braken, mucositis, alopecia en cardiotoxiciteit. PLD wordt in tegenstelling tot doxorubicine gekenmerkt door een lange halfwaardetijd in plasma (74 uur vs. < 10 minuten) en mogelijk selectieve opname in maligne cellen in vergelijking met gezonde cellen. PLD is geregistreerd als tweedelijnsbehandeling bij ovariumcarcinoom en als eerstelijnstherapie bij het Kaposi-sarcoom bij patiënten met aids en een CD4-celgetal < 100 x 106/l. Recentelijk volgde registratie als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom met een verhoogd risico op ‘hartschade’.
In een gerandomiseerde, multicenter fase III-studie werd behandeling met PLD vergeleken met doxorubicine [1]. Primaire eindpunten van de studie waren de effectiviteit (progressievrije overleving) en verschil in cardiotoxiciteit.
Patiënten ≥ 18 jaar met een gemetastaseerd mammacarcinoom en een WHO performance score ≤ 2, meetbare of evalueerbare ziekte en een normale linkerventrikelejectiefractie werden gerandomiseerd voor behandeling met PLD 50 mg/m2 eenmaal per 4 weken of doxorubicine 60 mg/m2 eens per 3 weken. Stratificatie vond plaats voor eerdere antracycline-behandeling (doxorubicine ≤ 300 mg/m2), skeletmetastasen als enige plaats van metastasering en de aanwezigheid van een cardiale risicofactor (voorafgaande radiotherapie op het mediastinum, angina pectoris, een myocardinfarct of aritmie, leeftijd ≥ 65 jaar of diabetes mellitus waarvoor medicamenteuze therapie). Tumorreponsbeoordeling vond plaats volgens de WHO-criteria.
De 254 patiënten behandeld met PLD hadden een PFS van 6,9 maanden; de 255 patiënten behandeld met doxorubicine een PFS van 7,8 maanden (hazard ratio 1,00 [0,82-1,22]). Subgroepanalyse toonde geen significant verschil in PFS voor PLD ten opzichte van doxorubicine wat betreft onder andere leeftijd < of > 55 jaar, oestrogeenreceptorstatus, de plaats van metastasering, voorafgaande behandeling met antracyclines, voorafgaande radiotherapie of een ziektevrije interval na primaire behandeling < of > 24 maanden. De mediane overleving in beide groepen was gelijk (PLD 21 maanden, doxorubicine 22 maanden, HR 0,94 [0,74-1,22]).
Alopecia, neutropenie, misselijkheid en braken werden vaker gezien als bijwerking van doxorubicine. Het palmoplantairsyndroom, stomatitis en mucositis werden vooral gezien als bijwerkingen van PLD.
Een cardiac event, gedefinieerd als afname van de LVEF met meer dan 20 procent van de uitgangswaarde of een afname van de LVEF met meer dan 10 procent bij een LVEF onder de ondergrens (lager dan de ondergrens van normaal voor dat instituut), werd gezien bij 48 patiënten (26 procent) uit de met doxorubicine behandelde groep en bij 10 patiënten (7 procent) uit de PLD-groep (HR 3,16 [1,58-6,31]). Deze LVEF-daling werd in de doxorubicinegroep al gezien vanaf een cumulatieve dosis doxorubicine van 250 mg/m2, maar met PLD trad geen verdere toename op boven de 450 mg/m2 in tegenstelling tot doxorubicine. 10 van deze 48 patiënten die waren behandeld met doxorubicine hadden ook klinische verschijnselen van hartfalen, tegenover geen van de 10 patiënten behandeld met PLD. 2 patiënten uit beide groepen ontwikkelden tijdens therapie klinische verschijnselen van hartfalen zonder te voldoen aan de LVEF-definitie van een cardiac event. Een cardiac event werd tijdens behandeling met doxorubicine vaker gezien dan bij behandeling met PLD bij een leeftijd ≥ 65 jaar (9 vs. 0 patiënten), voorafgaande behandeling met een antracycline (HR 7,27 [0,93-56,80]) of aanwezigheid van een van de eerder genoemde cardiale risicofactoren (HR 2,7 [1,01-7,18]).
Gegevens met betrekking tot kwaliteit van leven worden in de publicatie niet genoemd. PLD als monotherapie bij het gemetastaseerd mammacarcinoom toonde geen verschil met doxorubicine volgens de PASKWIL-criteria. De prijs volgens het Farmacotherapeutisch Kompas bedraagt € 136,– per 60 mg doxorubicine en € 1.171,– per 50 mg PLD.
Concluderend hebben PLD en doxorubicine een vergelijkbare effectiviteit als eerstelijnsmonotherapie bij vrouwen met een gemetastaseerd mammacarcinoom.
Het toxiciteitprofiel is echter verschillend. Bij patiënten ≥ 65 jaar, voorafgaande behandeling met antracyclines en/of de aanwezigheid van een cardiale risicofactor wordt minder cardiotoxiciteit gezien in de groep die is behandeld met PLD. Er bestaan nog te weinig gegevens over de veiligheid en effectiviteit van PLD in combinatie met trastuzumab

CONCLUSIE
Het gebruik van PLD heeft geen meerwaarde boven doxorubicine. Bij een vergrote kans op cardiotoxiciteit (oudere patiënten) of bij reeds bestaande cardiale risico’s kan PLD als alternatief voor doxorubicine worden toegepast.

PASKWIL 

Doxorubicine 

  Pegylated liposomaal
doxorubicine
 
 
Palliatief 38%   33%  
  • respons
       
  • responsduur
       
  • TTP
7,8 mnd (PFS)   6,9 mnd  
         
Overleving        
  • mediaan
22 mnd   21 mnd  
  • na 1 jaar
       
         
Specifieke bijwerkingen (%)   PPE 2 / - PPE 48 / 17
  Alopecia 66 / - Alopecia 20 / -
  Braken 31 / 4   Braken 19 / < 1
  Leukopenie 11 / 8                  Leukopenie 2 / < 1
  Daling LVEF 26 Daling LVEF 7
         
Kwaliteit van leven       
  • respons in PS
Niet vermeld   Niet vermeld  
  • stabiele PS, TTP-PS
       
         
Impact van behandeling       
  •  palliatief
Poliklinisch   Poliklinisch  
         
Level of evidence       
  • peer reviewed
    publicaties
Eén fase III-studie

     

Referenties

Referentie

  1. O’Brien MER, Wigler N, Inbar M, et al. ‘Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCL (Caelyx/Doxil) versus conventional doxorubicin for first line treatment of metastatic breast cancer’. Annals of Oncology 2004;15:440-9.