Pembrolizumab bij eerder behandeld, gevorderd PD-L1-positief niet-kleincellig longcarcinoom

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 12.000 patiënten longcarcinoom vastgesteld, waarvan ongeveer 10.000 patiënten een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) hebben. Bij diagnose komt meer dan 50 procent van de patiënten niet meer in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Daarnaast krijgt 40 tot 50 procent van de patiënten die eerder in opzet curatief behandeld waren in de loop van de tijd afstandsmetastasen. Voor deze patiënten (WHO-PS 0-2) bestaat standaard eerstelijns behandeling uit platinumbevattende chemotherapie. Bij progressie is er bij patiënten in voldoende klinische conditie een indicatie voor tweedelijns behandeling. Doel van beide behandelingen is verlenging van overleving (OS) met behoud van kwaliteit van leven.
De hier te bespreken gerandomiseerde fase II-/III-studie betreft de vergelijking van het effect van 2 doseringen pembrolizumab ten opzichte docetaxel bij patiënten met stadium IIIb/IV (incurabel) PD-L1-positief NSCLC met ziekteprogressie na 1 lijn platinumbevattende chemotherapie.¹ Pembrolizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal IgG4-antilichaam tegen PD-1.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken internationale, gerandomiseerde fase II-/III-multicenterstudie (open label) betreft tweedelijns behandeling van patiënten met PD-L1-positief gemetastaseerd NSCLC waarbij de effectiviteit van pembrolizumab wordt vergeleken met die van docetaxel bij patiënten met progressieve ziekte na eerstelijns platinumbevattende chemotherapie.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

De Nederlandse richtlijn voor NSCLC stelt dat patiënten met WHO-PS 0-2 die ziekteprogressie hebben na een eerstelijns behandeling voor een tweedelijns behandeling in aanmerking kunnen komen. Het is aangetoond dat hiermee de OS wordt verlengd (level of evidence I). De richtlijn doet geen aanbeveling ten aanzien van de chemotherapie en geeft aan dat deze effecten zijn aangetoond voor zowel docetaxel, topotecan, pemetrexed als erlotinib. De meest gebruikte tweedelijns behandeling was tot op heden docetaxel.
In Nederland is het gebruikelijk om 4 kuren te geven.
De commissie BOM heeft recentelijk nivolumab, een PD-L1remmer, als tweedelijns behandeling voor NSCLC beoordeeld met een positief advies.^{2, 3}

3. Methoden en kwaliteit van de studie

KEYNOTE-010 is een internationale, gerandomiseerde fase II-/III-multicenterstudie (open label) waarin tussen augustus 2013 en februari 2015 in totaal 2.699 patiënten werden gescreend op PD-L1-expressie. Deze werd aangetoond bij 1.475 patiënten, waarvan 1.034 1:1:1 werden gerandomiseerd tussen pembrolizumab 2 mg/kg (n = 345), pembrolizumab 10 mg/kg (n = 346) en docetaxel (n = 343) 75 mg/m² elke 3 weken. Patiënten van 18 jaar of ouder, met een ECOG-performancestatus (ECOG-PS) 0-1, met PD-L1expressie bij ≥ 1 procent van de tumorcellen (tumor proportiescore; TPS), met stadium IIIB/IV NSCLC en progressie na eerstelijns platinumbevattende chemotherapie (minimaal 2 kuren) kwamen in aanmerking voor de studie. Tumorweefsel moest worden ingestuurd voor centrale bepaling van de PD-L1-expressie (in eerste instantie was elk tumorsample toegestaan, later werd de studie geamendeerd voor een nieuw biopt afgenomen na vaststellen van progressie op de eerstelijns behandeling, 456 patiënten werden geïncludeerd op basis van archiefmateriaal). De belangrijkste exclusiecriteria waren actieve hersenmetastasen of meningitis carcinomatosa, actieve auto-immuunziekte waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden, interstitiële longziekten, eerdere behandeling met PD-1-remmers en eerdere behandeling met docetaxel. Bij patiënten met een EGFR-mutatie of ALK-translocatie was een extra behandellijn met een tyrosinekinaseremmer toegestaan.
De behandeling werd gecontinueerd gedurende 24 maanden of tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of werd gestopt op advies van de behandelaar of op verzoek van de patiënt. Cross-over naar pembrolizumab was niet toegestaan. De randomisatie was gestratificeerd voor ECOG-PS (0 versus 1), regio (oost-Azië versus niet-oost-Azië). Een derde stratificatiefactor, de uitgebreidheid van PD-L1-expressie (TPS: 1-49 procent versus TPS ≥ 50 procent), werd toegevoegd nadat 441 patiënten waren gerandomiseerd. Voor patiënten die werden behandeld met pembrolizumab was het toegestaan om door te gaan met de behandeling na ziekteprogressie volgens de immuungerelateerde responscriteria tot een bevestigende scan was gedaan 4 tot 6 weken later.
De coprimaire eindpunten van de studie waren OS en PFS voor zowel de totale populatie (TPS ≥ 1 procent) als voor de populatie met TPS ≥ 50 procent. Er werden dus 4 coprimaire eindpunten geanalyseerd voor 2 doses pembrolizumab afgezet tegen docetaxel; daarmee waren er 8 primaire eindpunten. In het statische plan is rekening gehouden met deze multipele eindpunten. Secundaire eindpunten waren veiligheid, responspercentage en reponsduur.
Tumorrespons werd elke 9 weken bepaald volgens RECIST 1.1 door een onafhankelijke centrale beoordeling. Bijwerkingen werden gegradeerd volgens CTCAE 4.0. Kwaliteit van leven was een exploratief eindpunt; deze resultaten zijn nog niet gerapporteerd.
PD-L1-expressie werd bepaald op gearchiveerd of vers tumormateriaal (Clone 22C3 van Merck). De tumor werd als positief beschouwd als de TPS ≥ 1 procent was.
De studie was gepowered om een OS-voordeel aan te tonen in de groep met TPS ≥ 50 procent. De aanname was dat 50 procent van de patiënten in deze groep zou vallen en er dan voldoende power zou zijn om voordeel voor alle andere eindpunten aan te tonen. De uiteindelijke analyse was gepland op het moment dat 200 patiënten in de groep met TPS ≥ 50 procent waren overleden. Er moesten 460 patiënten met een TPS ≥ 50 procent worden gerandomiseerd om met een power van 81 procent een HR van 0,55 voor OS met een eenzijdige alfa van 0,00825 aan te tonen. Als er 920 patiënten zouden worden gerandomiseerd, zou de studie een power hebben van 80 procent om een OS-voordeel met HR van 0,70 voor OS voor de totale populatie aan te tonen. Voor PFS werd de grens voor significantie op P < 0,001 gezet. Op het moment van database lock waren 521 van de 1.034 gerandomiseerde patiënten overleden.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling

In het EMA-dossier staat alleen de dosis 2 mg/kg pembrolizumab vermeld als toegelaten dosis. Derhalve zullen de resultaten van de dosis 10 mg/kg niet worden beschreven.
Van de 2.699 patiënten die voor de studie werden gescreend hadden 1.475 een TPS ≥ 1 procent, waarvan 633 (28 procent) een TPS ≥ 50 procent. Van deze 1.475 patiënten voldeden 1.034 aan de inclusiecriteria en werden gerandomiseerd.
De reden voor uitval wordt niet verder gespecificeerd. Opvallend is dat 34 van de 343 (11 procent) patiënten die voor docetaxel werden gerandomiseerd niet meer mee wilden doen aan de studie; deze patiënten zijn wel meegenomen in de analyse. De klinische patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de studiegroepen. De mediane follow-up was 13,1 maanden (IQR: 8,6-17,7).
Na stoppen van de studiebehandeling werd 40 procent van de patiënten in de pembrolizumab-arm (2 mg/kg) en 44 procent van de patiënten in de docetaxel-arm verder behandeld met systemische antikankertherapie. In de docetaxel-arm werd 13 procent behandeld met andere immunotherapie, tegenover respectievelijk 1 procent en 2 procent in pembrolizumab-armen.
Bij de patiënten met TPS ≥ 50 procent bedroeg de mediane OS 14,9 maanden (95%-BI: 10,4-niet bereikt) voor pembrolizumab 2 mg/kg en 8,2 maanden (95%-BI: 6,4-10,7) voor docetaxel (HR: 0,54; 95%-BI: 0,38-0,77; P = 0,0002). Voor de totale populatie bedroeg de mediane OS 10,4 maanden (95%-BI: 9,4-11,9) voor pembrolizumab 2 mg/kg en 8,5 maanden (95%-BI: 7,5-9,8) voor docetaxel (HR: 0,71; 95%-BI: 0,58-0,88; P = 0,0008).
Het gebruik van gearchiveerd tumormateriaal of vers weefsel had geen invloed op de uitkomsten. Het OS-voordeel was consistent voor de meeste groepen van patiënten, uitgezonderd de patiënten die een EGFR-mutatie hadden.
Deze laatste analyse betrof overigens een post-hocanalyse. De mediane PFS was significant langer met pembrolizumab dan met docetaxel in de patiëntengroep met TPS ≥ 50 procent: pembrolizumab 2 mg/kg 5,0 maanden (95%-BI: 4,0-6,5) en docetaxel 4,1 maanden (95%-BI: 3,6-4,3) (HR: 0,59; 95%BI: 0,44-0,78; P = 0,0001). Voor de totale populatie werd geen significant verschil bereikt in mediane PFS: pembrolizumab 2 mg/kg 3,9 maanden (95%-BI: 3,1-4,1) en docetaxel 4,0 maanden (95%-BI: 3,1-4,2) (HR: 0,88; 95%-BI: 0,741,05; P = 0,07).
In de groep patiënten met TPS ≥ 50 procent was de objectieve respons hoger in de pembrolizumab-arm dan in de docetaxel- arm (30 procent pembrolizumab 2 mg/kg en 8 procent docetaxel; P < 0,0001). In de totale groep was de objectieve respons 18 versus 9 procent (P = 0,0005). De mediane tijd tot respons was 9 weken in elke behandelgroep. De mediane behandelduur was voor pembrolizumab 2 mg/kg 3,5 maanden (IQR: 1,4-7,2) en voor docetaxel 2,0 maanden (IQR: 0,8-3,6).
Graad 3-5 bijwerkingen kwamen voor bij 13 procent in de pembrolizumab-arm (2 mg/kg) en 35 procent in de docetaxel- arm. Respectievelijk 4 en 10 procent van de patiënten stopte de behandeling vanwege een bijwerking. Er overleden 11 patiënten ten gevolge van de behandeling: 3 patiënten in de arm die pembrolizumab 2 mg/kg kreeg (2 pneumonitis, 1 pneumonie), 3 patiënten in de arm die pembrolizumab 10 mg/kg kreeg (pneumonitis, pneumonie en myocard infarct) en 5 patiënten in de docetaxel-arm (hartfalen, dehydratie, febriele neutropenie, interstitiële longziekte, luchtweginfectie). Immuungerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 20 procent van de patiënten in de pembrolizumab-arm (2 mg/kg). Graad 3-5 immuno therapiegerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 5 procent van de patiënten in de beide pembrolizumab-armen. Data over kwaliteit van leven zijn nog niet gepubliceerd.

Discussie

De KEYNOTE-010-studie is een studie met 8 primaire eindpunten waarvan er 6 een (volgens de studiecriteria) significant voordeel laten zien van pembrolizumab ten opzichte van docetaxel. Dit geldt echter voor twee doseringen pembrolizumab, terwijl in deze beoordeling uitsluitend de door EMA goedgekeurde dosering pembrolizumab van 2 mg/kg wordt beoordeeld. Deze studie toont aan dat bij patiënten met gevorderd NSCLC en goede ECOG-PS (0-1) behandeling in de tweede lijn (of derde lijn in geval van een activerende EGFR-mutatie of ALK-translocatie) met pembrolizumab in de dosis 2 mg/kg een significant langere OS geeft dan behandeling met docetaxel in de groep met TPS ≥ 50 procent en de totale populatie (TPS ≥ 1 procent). Het verschil in PFS is enkel significant in de groep patiënten met TPS ≥ 50 procent. Op grond van deze data heeft de EMA pembrolizumab in de dosis 2 mg/kg toegelaten voor patiënten NSCLC en PD-L1-expressie (TPS ≥ 1 procent).
Het effect van pembrolizumab 2 mg/kg op de coprimaire eindpunten OS en PFS voor de totale studiepopulatie voldoet niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies (1,9 maanden winst in OS; HR: 0,71 / 0,1 maand winst in PFS; HR: 0,88). Voor patiënten met hoge PD-L1expressie (TPS ≥ 50 procent) heeft behandeling met pembrolizumab 2 mg/kg echter wel een effect op OS en PFS dat voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies (6,7 maanden winst in OS; HR: 0,54 / 0,9 maand winst in PFS; HR: 0,59). Van de gescreende patiënten met PD-L1expressieresultaten had 66 procent een TPS ≥ 1 procent en 38 procent een TPS ≥ 50 procent.
Pembrolizumab geeft minder graad 3-5 toxiciteit dan docetaxel. De data van kwaliteit van leven zijn nog niet gepubliceerd. Opmerkelijk is dat in deze studie 441 van de 1.034 patiënten niet konden worden gerandomiseerd; waarschijnlijk omdat deze patiënten niet voldeden aan de inclusiecriteria. Dit geeft aan dat er mogelijk selectie is geweest van patiënten met prognostisch gunstige kenmerken en dat de resultaten van deze studie niet toepasbaar zijn op alle patiënten met NSCLC. De redenen waarom patiënten niet voldeden aan de inclusiecriteria wordt in het manuscript niet verder toegelicht.
Op basis van deze studie is pembrolizumab door de EMA toegelaten voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC die progressief zijn na minimaal 1 lijn behandeling en positief zijn voor PD-L1. De door de EMA aanbevolen dosis pembrolizumab is 2 mg/kg. De EMA geeft aan dat PD-L1-expressie moet worden bepaald met een gevalideerde test.
Een andere PD-L1-remmer, nivolumab, is voor dezelfde indicatie door de EMA toegelaten tot de markt en voldoet aan de PASKWIL-criteria van de commissie BOM voor een positief advies; echter zonder selectie op basis van PD-L1expressie. De predictieve waarde van de PD-L1-expressie blijft derhalve onderwerp van discussie.

5. Kosten

Pembrolizumab wordt elke 3 weken intraveneus gegeven in de dosering 2 mg/kg tot progressie. Voor een patiënt van 75 kg kost dit per 3 weken 5843,66 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 23 maart 2017). De mediane behandelduur in deze studie was 6 toedieningen. De totale medicijnkosten van pembrolizumab bedragen daarmee 35.062 euro. De feitelijke medicijnkosten kunnen echter momenteel niet worden vastgesteld aangezien pembrolizumab in de sluis is geplaatst door het ministerie van VWS.

Conclusie

Bij patiënten met een gemetastaseerd NSCLC met een hoge PD-L1-expressie (TPS > 50 procent) en ECOG-PS 0-1 geeft tweedelijns behandeling met de door EMA toegelaten dosis pembrolizumab van 2 mg/kg ten opzichte van docetaxel een significante verlenging van zowel OS met 6,7 maanden (HR: 0,54; 95%-BI: 0,38-0,77; P = 0,0002) als PFS van 0,9 maanden (HR: 0,59; 95%-BI: 0,44-0,78; P = 0,0001). Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
Voor de totale groep patiënten met PD-L1-expressie (TPS ≥ 1 procent) voldoet de door EMA toegelaten dosis 2 mg/kg niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies (winst OS: 1,9 maanden; HR: 0,71; 95%-BI: 0,58-0,88; P = 0,0008) / winst PFS: 0,1 maand; HR: 0,88; 95%-BI: 0,74-1,05; P = 0,07). Pembrolizumab geeft minder bijwerkingen en met name minder graad 3-5 bijwerkingen dan docetaxel. Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen komen weinig voor.