Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 24-02-2023
  • E-pubdatum
  • 24-02-2023

Pembrolizumab en chemotherapie in neoadjuvante en adjuvante setting bij het tripelnegatief mammacarcinoom

Download PDF

Inleiding

10 tot 15 procent van de patiënten met een mammacarcinoom heeft een tripelnegatieve tumor. Dit tumortype wordt gekenmerkt door een relatief hoog risico op recidief en metastasering. Chemotherapie reduceert dit risico en wordt bij het tripelnegatief mammacarcinoom frequent toegepast, bij voorkeur in de neoadjuvante setting. Het optreden van een complete pathologische respons (pCR) na neoadjuvante chemotherapie is voorspellend voor het risico op recidief of metastasering.1 Wanneer geen pCR bereikt wordt, worden patiënten adjuvant behandeld met capecitabine, hetgeen leidt tot een toename van de 5-jaars ziektevrije overleving (event free survival, EFS) van 13,7 procent (van 56,1 procent naar 69,8 procent) en een toename van de overleving van 8,5 procent (van 70,3 procent naar 78,8 procent).2

Pembrolizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de immune checkpoint programmed death-1-receptor (PD-1-receptor) met aangetoonde antitumor-activiteit bij diverse kankersoorten. Bij patiënten met een gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom en een PD-L1-expressie met een combined positivity score (CPS) van 10 of hoger leidt toevoeging van pembrolizumab tot een betere progressievrije en totale overleving vergeleken met chemotherapie alleen,3 hetgeen voldeed aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies van cieBOM.4

In de hier te bespreken KEYNOTE-522-studie wordt het effect van pembrolizumab onderzocht bij patiënten met een nietgemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom, toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie en in adjuvante setting als monotherapie.5,6

De EMA heeft pembrolizumab goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met een lokaal gevorderd of vroegstadium tripelnegatief mammacarcinoom met een hoog risico op een recidief, als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie en voortgezet als monotherapie in adjuvante setting.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Neoadjuvante behandeling met chemotherapie en pembrolizumab gevolgd door adjuvante behandeling met pembrolizumab werd onderzocht bij patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de KEYNOTE-522-studie wordt neoadjuvante behandeling met chemotherapie (carboplatine en paclitaxel gevolgd door driewekelijks doxorubicine en cyclofosfamide (AC)) en pembrolizumab gevolgd door pembrolizumab in adjuvante setting vergeleken met chemotherapie met placebo bij patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom. In Nederland wordt momenteel standaard AC gegeven in een tweewekelijks (dose dense) of driewekelijks schema gevolgd door wekelijks paclitaxel, waaraan carboplatine kan worden toegevoegd bij hoogrisicotumoren. Aan patiënten zonder pCR wordt in adjuvante setting nog 6-8 cycli capecitabine gegeven. Ten tijde van de inclusieperiode van de studie waren in Nederland dose dense AC, toevoeging van carboplatine en adjuvante behandeling met capecitabine geen onderdeel van de standaardbehandeling. Daarmee voldoet de behandeling in de KEYNOTE-522 aan de toenmalige standaardbehandeling in Nederland.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De KEYNOTE-522-studie is een dubbelblind, gerandomiseerde fase III, multicenterstudie voor patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn, een nieuw gediagnosticeerd en niet eerder behandeld tripelnegatief mammacarcinoom en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Patiënten moesten een cT1cN1-2- of een cT2-4N0-2-tumor hebben. Bilaterale, multifocale of inflammatoire tumoren waren toegestaan, mits alle haarden waren bevestigd als tripelnegatief. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor ze in de afgelopen 2 jaar behandeling hadden ondergaan, patiënten met een actieve infectie en patiënten die systemische glucocorticoïden gebruikten werden geëxcludeerd.

Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met chemotherapie en pembrolizumab of chemotherapie en placebo. Chemotherapie bestond uit 12 wekelijkse cycli paclitaxel 80 mg/m2 gecombineerd met carboplatine area under the curve van 5 (AUC5) elke 3 weken of AUC1,5 wekelijks, gevolgd door 4 driewekelijkse cycli doxorubicine 60 mg/m2 of epirubicine 90 mg/m2 en cyclofosfamide 600 mg/m2. De chemotherapie werd gecombineerd met driewekelijks pembrolizumab 200 mg of placebo. Alle middelen werden intraveneus toegediend. In totaal werden, voorafgaand aan de operatie, 8 driewekelijkse giften pembrolizumab of placebo toegediend. Patiënten werden 3 tot 6 weken na de laatste cyclus chemotherapie geopereerd, hetzij borstsparend hetzij door middel van een ablatio, met een schildwachtklierprocedure of okselklierdissectie. Radiotherapie werd postoperatief toegepast als daar een indicatie voor was. Postoperatief werden de patiënten behandeld met nog maximaal 9 cycli pembrolizumab of placebo. Adjuvante behandeling met capecitabine was niet toegestaan.

De randomisatie werd gestratificeerd naar lymfeklierstatus (positief versus negatief), tumorgrootte (T1 of T2 versus T3 of T4) en het carboplatine toedieningsschema (wekelijks versus driewekelijks).

Dosisreductie van de chemotherapie was toegestaan en het studieprotocol voorzag in richtlijnen voor immuungemedieerde toxiciteit.

Gedurende de eerste 2 jaar werd elke 3 maanden follow-up verricht voor recidief en overleving, in jaar 3 tot 5 elke 6 maanden en daarna jaarlijks. Beeldvorming tijdens follow-up werd verricht op indicatie.

De primaire eindpunten van de studie waren pCR en ziektevrije overleving (event-free survival, EFS) in de intention to treat-populatie. pCR werd gedefinieerd als de afwezigheid van invasieve tumor op een hematoxyline- en eosine-kleuring in de mamma en de verwijderde okselklieren (ypT0 of ypTis en yN0). EFS werd gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot één van de volgende gebeurtenissen: ziekteprogressie waardoor operatieve verwijdering van de tumor niet meer mogelijk was; lokaal recidief; metastase op afstand; een tweede primaire maligniteit (mamma of een andere primaire tumor) of overlijden. Secundaire eindpunten waren pCR gedefinieerd als pT0N0, pCR gedefinieerd als pT0/pTis Nany en totale overleving (OS). Bovengenoemde eindpunten werden ook geëxploreerd bij de subgroep van patiënten met een PDL-1-positief tumorbiopt, gedefinieerd als een CPS ≥ 1.

Kwaliteit-van-levenanalyse was onderdeel van de studie en werd gemeten met de EORTC QLQ-C30- en EORTC QLQ-BR23-vragenlijsten, maar de resultaten hiervan zijn nog niet gerapporteerd.

Volgens het ontwerp van de studie waren er 1000 patiënten nodig om met 95 procent power en een eenzijdige alfa van 0,005 een toename in pCR van 15 procent vast te stellen. Om met een power van 80 procent en een eenzijdige alfa van 0,02 een hazard ratio (HR) van 0,71 voor EFS vast te stellen waren 1150 patiënten nodig. Er waren vier geplande interim-analyses: de eerste interimanalyse was voor pCR en de andere interim-analyses waren voor EFS en werden verricht op vooraf gespecificeerde tijdspunten na inclusie van de eerste patiënt. Er werd gecorrigeerd voor meervoudig testen door middel van de O’Brien-Flemingmethode. De totale eenzijdige alfa van de studie was 0,025 en werd verdeeld tussen pCR (alfa 0,005) en EFS (alfa 0,02). De studie werd als positief beschouwd als één van de eindpunten positief was. De hier gerapporteerde pCR-analyse is afkomstig uit de eerste interim-analyse.5 Hiervoor gold een tweezijdige alfa van 0,003 voor superioriteit. De uitkomsten voor EFS zijn afkomstig van de vierde interim-analyse en de tweezijdige alfa voor superioriteit was 0,01034.6

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen maart 2017 en september 2018 werden 1174 patiënten geïncludeerd door 181 centra in 21 landen: 784 patiënten in de pembrolizumabgroep en 390 patiënten in de placebogroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 49 jaar, ruim de helft van de vrouwen was premenopauzaal, 11 procent was 65 jaar of ouder en 13 procent had een ECOG-performancestatus van 1. Ruim de helft van de vrouwen had een positieve okselklierstatus, bij 25 procent van de patiënten was sprake van een stadium III-mammacarcinoom en 83 procent had een PD-L1-positieve tumor. Ongeveer 40 procent van de patiënten werd behandeld met een driewekelijks carboplatine regime.

Op het moment van de eerste interim-analyse waren 602 patiënten evalueerbaar voor het beoordelen van de pathologische respons. In de pembrolizumabgroep bereikten 260 van de 401 patiënten een pCR (64,8 procent) en in de placebogroep 103 van de 201 patiënten een pCR (51,2 procent). Het absolute verschil bedroeg 13,6 procent (95%BI: 5,4 – 21,8; p < 0,001), wat statistisch significant was. Dit verschil was consistent aanwezig in de verschillende subgroepen, waaronder in de subgroepen op basis van de PD-L1-status (positief of negatief).

Na een mediane follow-upduur van 39,1 maanden ten tijde van de vierde interim-analyse waren er 216 patiënten met een recidief, tweede tumor of overlijden, 123 patiënten (15,7 procent) in de pembrolizumabgroep en 93 patiënten (23,8 procent) in de placebogroep (HR: 0,63; 95%BI: 0,48-0,82; p < 0,001). Dit is een statistisch significante toename in EFS, en de toename was consistent aanwezig in de meeste subgroepen, inclusief de subgroep op basis van PD-L1-status. In de subgroepen van patiënten van 65 jaar en ouder (HR: 0,79 [95% BI: 0,40-1,56]), patiënten met een ECOG-performancestatus van 1 (HR: 0,81 [95%BI: 0,41-1,62]) en patiënten met een T3- of T4tumor (HR: 0,84 [95%BI: 0,55-1,28]) was de HR beduidend hoger en niet significant beter in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep. De geschatte 3-jaars EFS was 84,5 procent (95%BI: 81,7 – 86,9) in de pembrolizumabgroep en 76,8 procent (95%BI: 72,2 – 80,7) in de placebogroep. Bij een recidief was er vaak sprake van afstandsmetastasen, namelijk bij 7,7 procent in de pembrolizumabgroep en bij 13,1 procent in de placebogroep.

De EFS werd onderzocht bij de patiënten die wel of niet een pCR hadden bereikt. Bij de patiënten die een pCR hadden bereikt was het risico op een recidief, progressie of overlijden laag, namelijk 27 van de 494 patiënten (5,5 procent) in de pembrolizumabgroep en 16 van de 217 patiënten (7,4 procent) in de placebogroep (HR: 0,73, 95%BI: 0,39-1,36). De patiënten die geen pCR hadden bereikt, hadden een risico van 33,1 procent (96 van de 290 patiënten) in de pembrolizumabgroep en 44,5 procent (77 van de 173 patiënten) in de placebogroep op een recidief, progressie of overlijden (HR: 0,70; 95%BI: 0,52 – 0,95). De cijfers met betrekking tot overleving waren nog niet matuur. Ten tijde van de vierde interim-analyse waren 80 patiënten (10,2 procent) in de pembrolizumabgroep en 55 patiënten (14,1 procent) in de placebogroep overleden (HR: 0,72; 95%BI: 0,51 1,02).

Van de 784 patiënten in de pembrolizumabgroep ontvingen 783 patiënten (99,9 procent) ten minste één gift chemotherapie. De behandeling werd bij 291 patiënten (37,2 procent) vroegtijdig afgebroken, bij 190 patiënten (24 procent) in de neoadjuvante fase en bij 101 patiënten (13 procent) in de adjuvante fase. Bij 217 van de patiënten (27,7 procent) werd de behandeling vroegtijdig gestaakt vanwege bijwerkingen die gerelateerd waren aan de behandeling. Mediaan werden alle geplande 17 giften pembrolizumab toegediend. Van de 390 patiënten in de placebogroep hebben 389 patiënten ten minste één gift chemotherapie ontvangen (99,8 procent). Bij 106 patiënten (27,2 procent) werd de behandeling vroegtijdig afgebroken, bij 58 patiënten (14,9 procent) in de neoadjuvante fase en bij 48 patiënten (12,3 procent) in de adjuvante fase. Bij 55 patiënten in de placebogroep (14,1 procent) werd de behandeling gestaakt vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen.

In totaal hadden 604 patiënten (77,1 procent) in de pembrolizumabgroep en 285 patiënten (73,3 procent) in de placebogroep ten minste één behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. In beide groepen kwam de verwachte graad 3-4 beenmergtoxiciteit (anemie en neutropenie) frequent voor. Een immuungemedieerde bijwerking van elke graad kwam voor bij 33,5 procent van de patiënten in de pembrolizumabgroep en bij 11,3 procent in de placebogroep, waarvan respectievelijk 12,9 en 1,0 procent van graad 3 of hoger was. In de pembrolizumabgroep werd bij 118 patiënten (15,1 procent) hypothyreoïdie, bij 41 patiënten (5,2 procent) hyperthyreoïdie en bij 20 patiënten (2,6 procent) bijnierschorsinsufficiëntie vastgesteld. In de pembrolizumabgroep zijn 4 patiënten overleden aan de behandeling (0,5 procent), waarvan 2 aan een immuungemedieerde bijwerking, en 1 patiënt overleed in de placebogroep aan de behandeling (0,3 procent).

Discussie

In de KEYNOTE-522-studie wordt een statistisch significante verbetering gezien van de pCR en EFS bij patiënten met een niet-gemetasaseerd tripelnegatief mammacarcinoom door toevoeging van pembrolizumab in de neoadjuvante en adjuvante setting aan chemotherapie. Hoewel er geen PASKWIL-criteria zijn voor neoadjuvante behandeling en de pCR geen onderdeel is van de beoordeling van effectiviteit, voldoen de uitkomsten van deze studie aan de criteria voor een voorlopig positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling vanwege de verbetering van de EFS. Een definitieve beoordeling zal worden gepubliceerd zodra de overlevingsdata matuur zijn.

Opvallend is dat de PD-L1-status geen voorspellende rol voor uitkomst heeft, in tegenstelling tot studies met immuuncheckpointremmers bij het mammacarcinoom in de gemetastaseerde setting.

Sinds de start van de KEYNOTE-522-studie is het behandellandschap voor niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom veranderd. Met name de introductie van capecitabine in de adjuvante setting bij patiënten zonder pCR heeft tot een toename in overlevingskansen geleid. In de KEYNOTE-522 was het voor patiënten zonder pCR niet toegestaan om capecitabine te ontvangen. Het is dus niet goed mogelijk vast te stellen hoe het effect van pembrolizumab in de adjuvante setting bij patiënten zonder pCR zich verhoudt tot de nieuwe standaard capecitabine.

Zoals we weten uit diverse eerdere studies is het optreden van een pCR een belangrijke voorspeller voor het risico op recidief. De KEYNOTE-522 laat hetzelfde beeld zien, met een risico op recidief van 5,5 tot 7,4 procent bij patiënten met een pCR en 33,1 tot 44,5 procent bij patiënten zonder een pCR. Of het geven van pembrolizumab in adjuvante setting bij patiënten met een pCR van toegevoegde waarde is, is gezien de beperkte absolute winst in geschatte 3-jaars EFS twijfelachtig. Voor de patiënten zonder pCR kan adjuvante behandeling met capecitabine gegeven worden waar aangetoond overlevingswinst van is.

Helaas zijn er nog geen resultaten over de kwaliteit van leven gerapporteerd, zodat de impact van deze intensieve behandeling voor patiënten nog niet duidelijk is. Wel zien we dat een aanzienlijk deel van de patiënten de behandeling vroegtijdig afbreekt vanwege bijwerkingen. Uit de subgroepanalyse kan ook de indruk ontstaan dat de kleine groep ouderen vanaf 65 jaar en patiënten met een ECOG-performancestatus van 1 mogelijk minder baat hebben bij deze behandeling. Voor premenopauzale vrouwen geldt dat er nog weinig data zijn over fertiliteit en teratogeniciteit na behandeling met immuuntherapie. Dit onderwerp zal ook meegenomen moeten worden in de counseling voor deze behandeling.

Concluderend laten de resultaten van de KEYNOTE-522-studie een toename van pCR en EFS zien bij vrouwen met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een voorlopig positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor adjuvante behandeling. Welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij deze intensieve en zeer kostbare behandeling zal toekomstig onderzoek moeten uitwijzen. Vanwege de impact van deze therapie op korte en lange termijn is het belangrijk om een robuust voordeel voor de patiënt aan te tonen, namelijk een winst in overlevingskans. Immers, (immuungemedieerde) toxiciteit kan irreversibel zijn en de financiële implicaties voor het budget van de Nederlandse gezondheidszorg van deze behandeling zijn aanzienlijk.

5. Kosten

De behandeling met 17 cycli pembrolizumab kost 5721 euro per 3-wekelijkse cyclus. De totale behandelkosten komen hiermee op 97.257 euro (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 6 januari 2023).

Conclusie

In de hier besproken KEYNOTE-522-studie wordt bij patiënten met een niet-gemetastaseerd tripelnegatief mammacarcinoom na een follow-up van mediaan 39,1 maanden een statistisch significante verbetering gezien van de EFS bij behandeling met pembrolizumab in neoadjuvante en adjuvante setting plus chemotherapie vergeleken met chemotherapie alleen (84,3 procent versus 76,2 procent; HR: 0,63 [95%BI: 0,48-0,82]; p < 0,001). De overlevingscijfers zijn nog niet matuur. Hiermee voldoet deze studie aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies in afwachting van de overlevingscijfers.

Referenties

  1. Cotazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and longterm clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384(9938):164-72.
  2. Masuda N, Lee S, Ohtani S, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med 2017; 376(22):2147-59.
  3. Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022; 387(3):217-26.
  4. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Pembrolizumab en chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij het lokaal irresectabel gerecidiveerd of gemetastaseerd tripel-negatief mammacarcinoom. Med Oncol 2022;25(6):41-2.
  5. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triplenegative breast cancer. N Eng J Med 2020;382(9):810-21.
  6. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022;386(6):556-67.