Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-3-2011
  • E-pubdatum
  • 14-3-2011

Pemetrexed (in combinatie met cisplatine) als eerstelijns behandeling voor NSCLC

Download PDF

De commissie BOM besprak recentelijk ‘pemetrexed als eerstelijnsbehandeling van het niet-kleincellig bronchuscarcinoom’. De beoordeling stoelt vrijwel geheel op de gerandomiseerde fase-III-studie waarbij de combinatie cisplatine-pemetrexed (cisplatine 75 mg/m2 d1 en pemetrexed 500 mg/m2 d1, q 3 weken) werd vergeleken met cisplatine-gemcitabine (cisplatine 75 mg/m2 d1 en gemcitabine 1.250 mg/m2 d1 en 8, q 3 weken); de geaccepteerde Europese standaard voor deze indicatie [1].
In dit onderzoek werden 1.725 patiënten gerandomiseerd met stadium IIIB/IV (UICC 6) die nog geen behandeling met chemotherapie hadden ondergaan. De studie had een zogenaamd non-inferiority design en was gepowered om aan te tonen dat de combinatie cisplatine-pemetrexed niet tot slechtere klinische uitkomstmaten zou leiden in vergelijking met de combinatie cisplatine-gemcitabine. De uitkomst van de studie was dat, gegeven de non-inferiority-grenzen, de combinatie cisplatine-pemetrexed tot eenzelfde mediane progressievrije en overall survival leidt (mediane progressievrije overleving: 4,8 versus 5,1 maanden; mediane overleving: 10,3 versus 10,3 maanden; zie tabel 1). De behandeling met pemetrexed-cisplatine was geassocieerd met significant minder hematologische toxiciteit CTC-graad 3 of 4. Ten aanzien van niet-hematologische toxiciteit (CTC-graad 3 en 4) was er minder alopecia maar meer misselijkheid (zie tabel 1).
Het bijzondere van dit fase-III-onderzoek is dat er voorafgaand aan de start van het onderzoek een subgroepanalyse was gepland waarbij de klinische activiteit van beide combinaties werd geanalyseerd naar histologie (plaveiselcel- versus niet-plaveiselcelcarcinoom). De hypothese van de onderzoekers was op basis van eerder retrospectief onderzoek dat pemetrexed vooral werkzaam zou zijn bij patiënten met een lage TS-expressie (dat wil zeggen: bij niet-plaveiselcelcarcinomen).
Voor de hele groep niet-plaveiselcelcarcinoom was de mediane overleving 11,8 versus 10,4 maanden voor de arm met pemetrexed-cisplatine versus de arm met gemcitabine- cisplatine (HR: 0,81; 95% CI: 0,70-0,94; p < 0,005).
Omgekeerd was de overleving voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom beter in de arm met gemcitabine-cisplatine: 10,8 versus 9,4 maanden (HR: 1,23; 95% CI: 1,00-1,51; p = 0,05). Opvallend was overigens dat in dit onderzoek geen verschil werd gevonden in progressievrije overleving. De behandeling die werd gegeven na progressie was in beide behandelarmen niet significant verschillend.
In de arm met pemetrexed-cisplatine trad significant minder vaak toxiciteit CTC-graad 3-4 op. Dit betrof echter vooral hematologische laboratoriumafwijkingen, zoals neutropenie zonder koorts. Klinisch relevante toxiciteit kwam in beide behandelarmen weinig voor.

Bespreking
De besproken studie laat zien dat de combinatie pemetrexed-cisplatine in vergelijking met de geaccepteerde Europese standaardbehandeling gemcitabinecisplatine leidt tot een gelijkwaardige (mediane) overleving bij patiënten met een gemetastaseerd niet-kleincellig bronchuscarcinoom.
In de geplande subgroepanalyse werd met pemetrexedcisplatine een significant betere overleving gezien voor de patiënten met een niet-plaveiselcelcarcinoom (11,8 versus 10,4 maanden; HR 0,81). Dit verschil is volgens de Paskwilcriteria echter onvoldoende om tot een positieve aanbeveling te komen. Dit geldt ook voor het absolute verschil in mediane overleving ten voordele van gemcitabine-cisplatine bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom (10,8 versus 9,4 maanden; HR 1,23).
Vergelijkbare resultaten werden in een Noorse studie gevonden, waarbij pemetrexed en gemcitabine met carboplatine in plaats van cisplatine werd gecombineerd [2]. Om deze resultaten in perspectief te plaatsen, dient te worden opgemerkt dat carboplatine bij het niet-plaveiselcellongcarcinoom minder effectief is dan cisplatine, zo blijkt uit een recente meta-analyse [3]. Ook de (conceptversie) van de gereviseerde landelijke CBO-richtlijn Diagnostiek en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom beveelt het gebruik van cisplatine aan voor behandeling van patiënten met nietplaveiselcelcarcinoom van de long.
In studies waarbij twee middelen een min of meer vergelijkbare effectiviteit hebben laten zien, is het belangrijk tevens de toxiciteit en de kosten van beide behandelingen in het eindadvies te laten meewegen. In de besproken studie blijkt de toxiciteit voor beide behandelingen acceptabel, en niet relevant verschillend tussen beide behandelarmen. De kosten van pemetrexed (alleen het geneesmiddel) bedragen voor 5 kuren 14.000 euro, af te zetten tegen de kosten van gemcitabine (circa 400 euro voor 5 kuren).

Conclusie
Bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom van zowel het plaveiselcel- als het niet-plaveiselceltype in een gevorderd stadium is de combinatie pemetrexed-cisplatine als eerstelijnsbehandeling even effectief als de combinatie gemcitabine- cisplatine. Gezien het vergelijkbare toxiciteitsprofiel en de hogere kosten is de commissie van mening dat standaard toepassen van cisplatine-pemetrexed niet is geïndiceerd.

Status
Pemetrexed bij de indicatie eerstelijnsbehandeling van niet als plaveiselcelcarcinoom te karakteriseren NSCLC werd positief beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeringen, en is inmiddels opgenomen op de lijst met dure geneesmiddelen.

Scagliotti et al, 2008 [1]
fase-III-studie, N = 1.725
Titel: cisplatine + pemetrexed versus cisplatine + gemcitabine
Inclusie: chemotherapie-naïef niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium IIIB/IV
Design: non-inferiority

  cis +pem vs cis + gem   PASKWIL
Pallatief      
  • responskans > 20% 
30,6-28,2% ns  
   
  • responsduur > 6 weken 
4,5-5,1 mnd    
  • mediane PFS > 6 weken
4,8-5,1 mnd ns  
  • HR PFS
1,04 (95% CI: 0,44-1,15) ns  
  • mediane overleving
10,3-10,3 mnd ns  
  • overleving na 1 jaar > 20%           
43,5-41,9% ns  
  • HR overleving
0,94 (95% CI: 0,84-1,05) ns  
 
Toxiciteit      
  • mortaliteit < 5%
1% vs 0,7% ns  
  • ernstige bijwerkingen < 25% 
febriele neutropenie: 1-4% p = 0,002       -
  alopecia: 12-21% p < 0,001  
  misselijkheid: 7-4% p = 0,004  
 
Late bijwerkingen       < 10%      
 
Impact van behandeling      
  • palliatief < 5 dagen
     
  • poliklinisch < 3 dagen
     
  
Kwaliteit van leven   niet gemeten    
 
Level of evidence       
1 of meer fase III-studies      +
 
Kosten  pemetrexed (5 cycli): 14.000 euro            

Geplande subgroepanalyse (superiority)

  cis +pem vs cis + gem   PASKWIL
Adenocarcinoom (N = 847)
  • mediane overleving                           
12,6-10,9 mnd p = 0,03
   
  • HR overleving
0,84 (95% CI: 0,71-0,99)           
 
Grootcellig carcinoom (N = 153)
  • mediane overleving                                  
10,4-6,7 mnd p = 0,03  
  • HR overleving
0,67 (95% CI: 0,48-0,96)    
 
Non-squamous (N = 1.000)  
  • mediane overleving
11,8-10,4 mnd p = 0,005            -
  • HR overleving
0,81 (95% CI: 0,70-0,94)      
  
Squamous (N = 244)      
  • mediane overleving  
9,4-10,8 mnd 0,005  
  • HR overleving
1,23 (95% CI: 1,00-1,51) 0,05  

Tabel 1. Resultaten van studie Scagliotti et al [1] afgezet tegenover de Paskwil-criteria.

 

Referenties

  1. Scagliotti GV, Parikh P, Von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-51.
  2. Grønberg BH, Bremnes RM, Flotten O, et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(19):3217-24.
  3. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin- based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: an individual patient data metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2007;99(11):847-57.