Pemetrexed in combinatie met cisplatine bij mesothelioom

Het mesothelioom is een moeilijk te behandelen tumor. Chirurgie is bij deze aandoening zelden mogelijk. Als resectie lukt, dan is de 5-jaarsoverleving minder dan 15 procent. Radiotherapie wordt beperkt door de negatieve invloed op de longfunctie. Chemotherapie bleek tot voor kort ook weinig succesvol te zijn.
In 2003 werd door Vogelzang et al [1] de eerste vergelijkende fase III-studie gepubliceerd. In deze studie werden in 2 jaar tijd 456 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met pemetrexed in combinatie met cisplatine of voor cisplatinemonotherapie. De intent-to-treat-analyse betrof overigens alleen de 448 patiënten die evalueerbaar waren. Het betrof een single-blinded studie. Na inclusie van de eerste 43 patiënten waren er 7 procent toxische doden in de experimentele arm, waarna vervolgens alle patiënten standaard folinezuur en vitamine-B12-suppletie kregen.
De patiëntkenmerken waren goed verdeeld over beide armen. Overeenkomstig met de praktijk betrof de patiëntengroep voornamelijk mannen, met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar, een Karnofsky-performance score van ten minste 70 procent, en met name stadium III/IV. Bij eenderde van de patiënten was de histologie niet door een onafhankelijk panel beoordeeld. De FDA heeft overigens voor de overige patiënten (tweederde deel), bij wie de PA wèl centraal bevestigd was, aangetoond dat de resultaten niet anders waren dan voor de totale patiëntengroep.
Overleving was het primaire eindpunt. De mediane overleving was 12,1 maanden voor de pemetrexedcisplatinegroep versus 9,3 maanden voor de cisplatinegroep (p = 0,02). Tijd tot progressie bedroeg 5,7 versus 3,9 maanden (p = 0,001). De tumorrespons was 41,3 versus 16,7 procent. Bij centrale review door de FDA bleek echter dat de helft van alle respons niet kon worden bevestigd. Dit was reden om deze percentages in het FDA-rapport niet te vermelden. Verdere (niet vooraf geplande) subgroepanalyse liet zien dat patiënten die vitaminesuppletie hadden gekregen een iets betere overleving hadden. Hierbij dient echter te worden opgemerkt dat ook de cisplatinemonotherapiegroep het beter deed. In elk geval heeft vitaminesuppletie geen négatieve invloed op de overleving gehad.
Met vitaminesuppletie trad er minder ernstige toxiciteit op. De kans op febriele neutropenie bedroeg 9,4 procent zonder suppletie en < 1 procent mét suppletie (p = 0,009). Ook de kans op misselijkheid en braken was evident verminderd met suppletie (31 versus 11 procent, p = 0,012).
Een deel van dit verschil kan theoretisch overigens ook worden verklaard door betere patiëntselectie. Andere relevante bijwerkingen waren stomatitis en diarree (5 procent). Slechts 1 procent van de patiënten kreeg een rash, mede dankzij profylaxe met dexamethason.

BESPREKING
Het is een goed opgezette studie, ondanks de genoemde kritiekpunten. Combinatietherapie met pemetrexed en cisplatine geeft een klinisch relevante toename in overleving in vergelijking met cisplatinemonotherapie. Overigens is de waarde van cisplatine alleen nooit bewezen ten opzichte van alleen ondersteunende zorg. Wel is uit eerder fase II-onderzoek gebleken dat ongeveer 10 procent van de patiënten een respons op cisplatine laat zien.
Op 15 augustus 2005 is de combinatietherapie met pemetrexed en cisplatine door de EMEA geregistreerd voor behandeling van patiënten met een irresectabel maligne pleuraal mesothelioom. Een goede patiëntselectie is van belang. Combinatietherapie met pemetetrexed en cisplatine dient alleen te worden overwogen bij patiënten met een Karnofsky-performance score (PS) van ten minste 70 procent (WHO PS 0-1) voor maximaal 4 tot 6 kuren, afhankelijk van toxiciteit en klachten. De EMEAtekst luidt als volgt (www.emea.eu.int): ‘De aanbevolen pemetrexeddosering is 500 mg/m² iv in 10 minuten, na 30 minuten gevolgd door cisplatine 75 mg/m² in 2 uur op dag 1, elke 3 weken’.

REGIME VAN VOORAFGAANDE MEDICATIE
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend.
Om de toxiciteit te verminderen, moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens vitaminesupplementen krijgen. Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 μg) innemen.
Gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste 5 doses foliumzuur worden ingenomen, en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet.
Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12 (1000 μg) toegediend krijgen in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine-B12- injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.

CONCLUSIE
Combinatietherapie met pemetrexed en cisplatine als eerstelijnsbehandeling van patiënten met een pleuraal mesothelioom geeft een klinisch relevante toename in overleving in vergelijking met cisplatinemonotherapie en heeft dus meerwaarde boven behandeling met cisplatine alleen.