Perioperatief durvalumab bij resectabel spierinvasief blaascarcinoom

Inleiding 

In 2024 werd bij ruim 7.000 mensen de diagnose blaascarcinoom gesteld, waarbij het bij 2.200 patiënten een spierinvasief urotheelcelcarcinoom van de blaas (blaascarcinoom) betrof. Het aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten met spierinvasief blaascarcinoom is in de afgelopen jaren gestegen en is ongeveer drie keer hoger bij mannen dan bij vrouwen. Jaarlijks overlijden 1.300 mensen in Nederland aan de gevolgen ervan.¹ De standaardbehandeling van stadium II en III spierinvasief blaascarcinoom is een radicale cystectomie, voorafgegaan door cisplatinebevattende neoadjuvante chemotherapie gedurende 2 à 3 maanden bij fitte patiënten. Nivolumab is beschikbaar als adjuvante behandeling bij patiënten met spierinvasief blaascarcinoom met een hoog risico op recidief na radicale resectie en een PD-L1-tumorcelexpressie van ten minste 1%, na een voorlopig positief cieBOM-advies op basis van de resultaten van de CheckMate 274-studie.² 

In de hier te bespreken NIAGARA-studie wordt neoadjuvante behandeling met gemcitabine en cisplatine met durvalumab gevolgd door adjuvant durvalumab vergeleken met neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met een resectabel spierinvasief blaascarcinoom.³ EMA heeft durvalumab gecombineerd met gemcitabine en cisplatine als neoadjuvante behandeling gevolgd door adjuvante behandeling als monotherapie na radicale cystectomie geregistreerd voor patiënten met een resectabel spierinvasief blaascarcinoom. 

Kankersoort en lijn van behandeling 

Perioperatieve behandeling met durvalumab werd onderzocht bij patiënten met een resectabel spierinvasief blaascarcinoom die neoadjuvante chemotherapie kregen gevolgd door een cystectomie. 

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland 

In Nederland wordt aan fitte patiënten met een goede nierfunctie en een resectabel spierinvasief blaascarcinoom neoadjuvante cisplatine-bevattende chemotherapie gegeven. Postoperatief wordt nivolumab aangeboden bij patiënten met een verhoogd risico op recidief en PD-L1-tumorcelexpressie ≥ 1%. Tijdens de looptijd van de NIAGARA-studie was deze adjuvante behandeling nog niet beschikbaar. Hiermee komt de standaardbehandeling in deze studie overeen met de destijds geldende referentiebehandeling in Nederland.  

Methoden van de studie 

NIAGARA is een open-label gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een resectabel spierinvasief blaascarcinoom. Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten patiënten 18 jaar of ouder zijn, een klinisch stadium T2, T3 of T4a, en N0 of N1 hebben (volgens de achtste editie van de American Joint Committee on Cancer) zonder afstandsmetastasen op CT van thorax, abdomen en pelvis. Ze moesten fit genoeg zijn voor een radicale cystectomie en voor cisplatinebevattende chemotherapie, met een kreatinineklaring (GFR) van ten minste 40 ml/minuut/1,73 m² lichaamsoppervlak. Patiënten met eerdere systemische therapie voor spierinvasief blaascarcinoom, een irresectabele tumor of een contra-indicatie voor cisplatine (zoals gehoorverlies en pre-existente neuropathie CTC-AE graad 2 of hoger) werden geëxcludeerd. Andere histologische subtypen (met uitzondering van kleincellig carcinoom) waren toegestaan mits er een component urotheelcelcarcinoom aanwezig was.  

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met 4 kuren neoadjuvant durvalumab (1500 mg intraveneus driewekelijks) gecombineerd met 4 kuren driewekelijks gemcitabine (1000 mg/m² intraveneus op dag 1 en 8) en cisplatine (70 mg/m² intraveneus op dag 1) gevolgd door radicale cystectomie en 8 cycli durvalumab iedere 4 weken (1500 mg intraveneus) en de standaardbehandeling bestaande uit dezelfde 4 kuren neoadjuvant gemcitabine en cisplatine gevolgd door radicale cystectomie. Er werd gestratificeerd naar klinische stadiëring (T2N0 versus hoger dan T2N0), nierfunctie (kreatinineklaring 40-60 versus ≥ 60 ml/minuut/1,73 m²) en tumor-PD-L1-expressie (hoge expressie versus lage of geen expressie). De inclusie van patiënten met een T2N0-tumor werd beperkt tot maximaal 40% en patiënten met een kreatinineklaring 40-60 ml/minuut/1,73 m² werden beperkt tot maximaal 20% van alle inclusies. Deze laatstgenoemde groep patiënten werd behandeld met ‘gesplitste dosering’ cisplatine (35 mg/m² op dag 1 en 8). Radicale cystectomie moest plaatsvinden tussen 2 en 8 weken na de laatste neoadjuvante chemotherapie. De adjuvante behandeling diende te starten tussen 42 en 120 dagen na de operatie.  

Dosisaanpassingen voor durvalumab waren niet toegestaan, behandelonderbrekingen vanwege immuungerelateerde bijwerkingen wel. Bij gemcitabine en cisplatine mochten dosisaanpassingen en behandelonderbrekingen volgens de standaardpraktijk van het deelnemende centrum toegepast worden. Als de chemotherapie onderbroken werd, moest durvalumab ook uitgesteld worden. In het geval van uitstel of staken van durvalumab vanwege een immuungerelateerde bijwerking, mocht de chemotherapie gecontinueerd worden. Indien de chemotherapie werd gestaakt vanwege toxiciteit, werd durvalumab ook gestaakt en werd de cystectomie vervroegd. Durvalumab mocht in dit geval wel adjuvant toegediend worden.  

Er waren twee primaire eindpunten. Het eerste was pathologisch complete respons (pCR) en het tweede was gebeurtenisvrije overleving (EFS), beide onafhankelijk en geblindeerd centraal vastgesteld. EFS was gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot een van de volgende gebeurtenissen: progressie van ziekte volgens RECIST 1.1 waardoor cystectomie niet mogelijk was, de geplande operatiedatum bij patiënten die geen cystectomie konden ondergaan, recidief ziekte of metastasen na cystectomie of overlijden. Secundaire eindpunten waren overleving (OS), EFS na 2 jaar en veiligheid.  

Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd verricht voor start van de neoadjuvante behandeling, 5 weken postoperatief (+/-2 weken) en daarna elke 12 weken gedurende 24 maanden, vervolgens iedere 24 weken gedurende 36 maanden en daarna jaarlijks tot aan ziekteprogressie, beëindiging van de studie of overlijden. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen werden niet verzameld. De PD-L1-expressie werd bepaald met de Ventana PD-L1 [SP263] assay (Ventana Medical Systems) aan de hand van het TC/IC25%-algoritme. Volgens dit algoritme werd een hoge expressie gedefinieerd als de aanwezigheid van PD-L1-expressie in ten minste 25% van de tumorcellen, of ten minste 25% van de immuuncellen indien immuuncellen aanwezig waren in meer dan 1% van het tumorgebied, of expressie in 100% van de immuuncellen als immuuncellen in 1% van het tumorgebied aanwezig waren. Kwaliteit van leven werd gemeten met de vragenlijst EORTC-QLQ-C30. 

Volgens het ontwerp van de studie waren 1.050 patiënten nodig om met 95% power en een tweezijdige alfa van 0,001 een significant verschil in pCR tussen de twee groepen vast te stellen onder de aanname dat 50% van de durvalumabgroep en 35% van controlegroep een pCR zou krijgen. Er waren 451 events nodig om met 90% power en een alfa van 0,049 een hazard ratio (HR) van 0,73 voor EFS vast te kunnen stellen. Er waren 428 OS-events nodig om met 80% power en een alfa van 0,049 een hazard ratio (HR) van 0,82 voor OS vast te kunnen stellen.

Om de kans op type I fouten te beperken werd een multiple testing procedure met een gatekeeping-strategie gebruikt voor de analyse van de twee duale eindpunten en de secundaire eindpunten OS en OS na 5 jaar, waarbij de alfa werd hergebruikt. Er waren 2 geplande interim-analyses voor EFS. De eerste was gepland ten tijde van de analyse van de pCR, de tweede was gepland na 410 EFS-events waarbij de alfa 0,035 zou zijn volgens de Lan-DeMets-O’Brien-Fleming-methode. Er waren 2 interim-analyses voor OS gepland. De eerste OS interim-analyse zou plaatsvinden ten tijde van de tweede EFS interim-analyse, bij een geschat aantal overlijdens van 288 waarbij de alfa 0,012 zou zijn. De tweede OS interim-analyse zou plaatsvinden nadat 318 patiënten overleden waren (alfa 0,015). 

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen 

Tussen november 2018 en juli 2021 werden 1063 patiënten geïncludeerd door 150 centra in Europa, Noord- en Zuid-Amerika, Azië en Australië: 533 in de durvalumabgroep en 530 in de controlegroep. De uitgangskarakteristieken van beide groepen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 65 jaar in de durvalumabgroep en 66 jaar in de controlegroep, 78% had een ECOG-performancestatus van 0, 60% had een hoger tumorstadium dan T2N0, 5% had N1 en 19% had een kreatinineklaring 40-60 ml/minuut/1,73 m². 

De mediane follow-upduur bedroeg 42,3 maanden. Op het moment van de tweede EFS interim-analyse hadden 433 patiënten een event: 187 patiënten (35,1%) in de durvalumabgroep en 246 patiënten (46,6%) in de controlegroep. De geschatte EFS na 24 maanden was 67,8% in de durvalumabgroep en 59,8% in de controlegroep. Het verschil in EFS was statistisch significant met een HR van 0,68 (95%-BI: 0,56-0,82; p < 0,001) en consistent in de vooraf gespecificeerde subgroepen. Een pCR werd gezien bij 33,8% van de patiënten in de durvalumabgroep en bij 25,8% in de controlegroep (risk ratio 1,30 [95%-BI:1,09-1,56]; p = 0,004). Dit verschil was niet statistisch significant.

Er waren 136 patiënten (25,5%) overleden in de durvalumabgroep en 169 (31,9%) in de controlegroep. De mediane follow-upduur van deze eerste OS interim-analyse was 46,3 maanden. De OS na 24 maanden was 82,2% (95%-BI: 78,7%-85,2%) in de durvalumabgroep en 75,2% (95%-BI: 71,3%-78,8%) in de controlegroep met een HR van 0,75 (95%-BI: 0,59-0,93; p = 0,01). Dit verschil is hoogstwaarschijnlijk statistisch significant met grens voor significante die niet vermeld is maar rond de 0,014 zal liggen en een onafgeronde p-waarde van 0,0106.⁴ In de subgroepen was de HR veelal in het voordeel van durvalumab, met een minder groot voordeel bij patiënten met een kreatinineklaring tussen de 40-60 ml/minuut/1,73 m² en bij patiënten met een hoge PD-L1-expressie. 

Van de 530 patiënten (99,4%) in de durvalumabgroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, staakten 86 patiënten (16,2%) durvalumab vanwege bijwerkingen en 72 patiënten (13,6%) staakten de chemotherapie vanwege bijwerkingen. Van 526 patiënten (99,2%) in de controlegroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, staakten 80 patiënten (15,2%) de chemotherapie voortijdig vanwege bijwerkingen. Het percentage patiënten bij wie de operatie werd uitgesteld of geannuleerd vanwege bijwerkingen was in beide groepen vergelijkbaar (2,8% versus 2,4%). 417 patiënten (78,7%) in de durvalumabgroep en 389 patiënten (74,0%) in de controlegroep hebben de volledige neoadjuvante behandeling gehad. In de durvalumabgroep hebben 469 patiënten (88,0%) een cystectomie ondergaan ten opzichte van 441 patiënten (83,2%) in de controlegroep. 

In totaal hadden 215 patiënten (40,6%) in de durvalumabgroep en 215 patiënten (40,9%) in de controlegroep een behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren anemie (14% versus 15%), neutropenie (14% versus 17%) en urineweginfecties (14% versus 13%). Immuungerelateerde bijwerkingen traden op bij 111 patiënten (20,9%) in de durvalumabgroep en bij 16 patiënten (3,0%) in de controlegroep. In beide groepen overleden 3 patiënten (0,6%) als gevolg van bijwerkingen. Er is kwaliteit van leven gemeten, maar de uitkomsten hiervan zijn nog niet gerapporteerd.  

In de durvalumabgroep kregen 175 patiënten (32,8%) na progressie een vervolgbehandeling, in de controlegroep waren dit 221 patiënten (41,7%). Er is geen informatie over de specifieke systemische behandeling. 4 patiënten in de studie kregen adjuvant nivolumab. 

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten 

Deze gerandomiseerde fase III-studie is niet placebogecontroleerd waardoor er een risico bestaat op bias waaronder informative censoring. Dit lijkt gezien het beperkte aantal patiënten dat zich heeft teruggetrokken uit de studie na randomisatie en het beperkt aantal gecensorde patiënten in de curve geen significant impact op de OS-analyse te hebben. De controlebehandeling komt overeen met de tijdens de looptijd van de studie geldende standaard in Nederland. Tegenwoordig kan ook adjuvant nivolumab overwogen worden na cystectomie bij een hoog risico op recidief. Gedetailleerde informatie over behandeling bij recidief ontbreekt. De OS kan daarom beïnvloed zijn door verschillen in behandeling bij recidief of metastase. Het percentage patiënten in de durvalumabgroep dat bij recidief een vervolgbehandeling kreeg was 41,7% versus 32,8% in de controlegroep. Onduidelijk blijft echter hoeveel patiënten immuuntherapie hebben gekregen. Door de perioperatieve opzet van de studie is niet duidelijk wat de respectievelijke bijdragen zijn van de neoadjuvante en adjuvante behandeling met durvalumab. 

Voor de in het artikel vermelde analyse voor pCR is per abuis een verkeerde data-cutoff-datum gehanteerd (datum van centrale beoordeling, na 14 januari 2022), dit had de datum van operatie moeten zijn (voor 14 januari 2022). Dit heeft geleid tot het weglaten 59 patiënten uit de analyse voor pCR en deze werden als niet-responders te beschouwd. Er is later opnieuw een analyse verricht, maar de initiële analyse blijft de formele analyse die geen statistisch significant verschil liet zien. 

De grens voor significantie bij deze interim-analyse voor OS is niet vermeld in het artikel. Omdat de gevonden p-waarde dicht in de buurt ligt van de gealloceerde alfa op basis van het aantal geobserveerde OS-events en beide getallen nodig zijn voor het bepalen of de grens voor statistische significantie bereikt is, is het opmerkelijk dat dit niet in de publicatie vermeld wordt. De onafgeronde p-waarde genoemd in dit rapport is afkomstig uit de presentatie van de NIAGARA-studie tijdens het AUA 2025-congres.⁴ Tijdens de looptijd van de studie zijn meerdere substantiële amendementen doorgevoerd waarbij de (primaire) eindpunten zijn aangepast, de inclusiecriteria deels zijn gewijzigd en een extra interim-analyse voor OS is toegevoegd. 

Discussie 

In de NIAGARA-studie wordt een statistisch significant voordeel gevonden voor het duale primaire eindpunt EFS voor het toevoegen van neoadjuvante en adjuvante behandeling met durvalumab ten opzichte van de standaardbehandeling met alleen neoadjuvante cisplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met een resectabel spierinvasief blaascarcinoom (HR:0,68 [95%-BI: 0,56-0,82]; p < 0,001). Het andere duale eindpunt pCR was niet statistisch significant verschillend tussen beide groepen. OS, een van de secundaire eindpunten, was na een mediane follow-up van 46,3 maanden statistisch significant beter in de durvalumabgroep dan in de controlegroep (HR: 0,75 [95%-BI: 0,59-0,93]; p = 0,01). De 2-jaars OS was 75,2% in de controlegroep en 82,2% in de durvalumabgroep (verschil 7,0%). Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2025-criteria voor curatieve behandeling. 

Een van de beperkingen van de studie is dat onduidelijk blijft wat de respectievelijke bijdragen zijn van de neoadjuvante en adjuvante behandeling met durvalumab. Een ‘gesplitste dosering’ cisplatine (35 mg/m² op dag 1 en 8) lijkt een veilige behandeling te zijn voor patiënten met een kreatinineklaring 40-60 ml/minuut/1,73 m². In de subgroepanalyse lijkt deze laatste groep met suboptimale nierfunctie mogelijk minder OS-winst te hebben van de toevoeging van durvalumab. Opvallend is dat de subgroep met hoge PD-L1-expressie ook minder baat lijkt te hebben, mogelijk dat deze patiënten bij een recidief in de controlegroep vaker immuuntherapie als vervolgbehandeling kregen, maar hier zijn geen gegevens over vermeld. Graad 3 of hogere behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen niet vaker voor in de durvalumabgroep. Toevoegen van durvalumab leidt niet vaker tot uit- of afstel van de geplande operatie.  

Hoe perioperatief durvalumab zich verhoudt qua effectiviteit tot adjuvant nivolumab is onduidelijk, hoewel de perioperatieve behandeling gepaard gaat met OS-winst terwijl dat van de adjuvante behandeling nog niet duidelijk is. 

Kosten 

De behandeling met durvalumab 1500 mg kost 6.049 euro per behandelcyclus (bron: medicijnkosten.nl d.d. december 2025). De totale behandelkosten van 12 cycli durvalumab komen daarmee op 72.588 euro. 

Conclusie 

In de hier besproken NIAGARA-studie wordt bij patiënten met een resectabel spierinvasief blaascarcinoom die neoadjuvante cisplatinebevattende chemotherapie kregen gevolgd door cystectomie, na een follow-up van mediaan 46,3 maanden een statistisch significant langere OS gezien na toevoegen van perioperatief durvalumab waarbij de 2-jaars OS met 7,0% verbeterde (HR: 0,75 [0,59-0,93]; p = 0,01). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens PASKWIL2025-criteria voor curatieve behandeling.