Perioperatieve chemotherapie met durvalumab bij resectabel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang

Inleiding

In Nederland wordt ongeveer 1.600 keer per jaar de diagnose maagcarcinoom of carcinoom van het gastro-oesofageale overgangsgebied gesteld. In 95% betreft het een adenocarcinoom. Veel patiënten presenteren zich met irresectabele of gemetastaseerde ziekte. Bij patiënten met resectabele ziekte treedt ondanks in opzet curatieve behandeling vaak alsnog een recidief op.¹ Resectabele lokaal gevorderde adenocarcinomen van de maag- of gastro-oesofageale overgang worden behandeld met resectie en perioperatieve chemotherapie volgens het FLOT-schema. Deze behandeling is gebaseerd op de in 2019 gepubliceerde resultaten van de FLOT4-studie, waarbij de chemotherapie bestaat uit 4 preoperatieve en 4 postoperatieve kuren met tweewekelijks docetaxel, oxaliplatine, folinezuur en 5-fluorouracil (FLOT).² Toevoegen van een immuuncheckpointremmer aan chemotherapie heeft bij gemetastaseerde ziekte meerwaarde aangetoond en is standaard onderdeel van de eerstelijns palliatieve behandeling bij tumoren met een PD-L1 combined positive score (CPS) ≥ 5.^3,4

In de hier te bespreken MATTERHORN-studie wordt perioperatief FLOT met durvalumab vergeleken met perioperatief FLOT met placebo bij patiënten met een lokaal gevorderd, resectabel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang.⁵ EMA heeft durvalumab toegevoegd aan chemotherapie met FLOT als neoadjuvante en adjuvante behandeling en nadien gecontinueerd als monotherapie geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een resectabel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang.

Kankersoort en lijn van behandeling

Durvalumab toegevoegd aan perioperatieve chemotherapie met FLOT werd onderzocht bij patiënten met een resectabel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de Nederlandse praktijk bestaat de behandeling van een adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang uit een resectie en perioperatieve chemotherapie met FLOT. Hiermee komt de controlebehandeling in de studie overeen met de standaardbehandeling in Nederland.

Methoden van de studie

De MATTERHORN-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde multicenter fase III-studie voor patiënten met een histologisch bewezen, radiologisch resectabel (stadium II tot en met IVA) adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Bij stadiëring werd een gastroscopie en CT-scan van thorax, buik en bekken verricht. Een PET-scan was niet verplicht. Er diende tumormateriaal beschikbaar te zijn om de PD-L1-expressie te bepalen. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met FLOT met durvalumab en FLOT met placebo. De behandeling met FLOT bestond uit tweewekelijks intraveneus docetaxel 50 mg/m2, oxaliplatine 85 mg/m2, folinezuur 200 mg/m2 gevolgd door 5-fluorouracil 2.600 mg/m2 als 24-uursinfusie. De FLOT-kuren werden 4 maal preoperatief en 4 maal postoperatief gegeven. Durvalumab 1500 mg of placebo werd elke 4 weken intraveneus gegeven gedurende de FLOT-kuren (2 maal preoperatief en 2 maal postoperatief) met aansluitend nog 10 cycli van 4 weken als monotherapie. Dosisaanpassing en behandelonderbreking van FLOT was toegestaan volgens de lokale standaard. Behandelonderbreking maar geen dosisaanpassing was toegestaan voor durvalumab. De randomisatie werd gestratificeerd voor geografische regio (Azië versus de rest van de wereld), klinische lymfeklierstatus (positief versus negatief) en PD-L1-expressie op basis van de tumor area positivity score (TAP) (≥ 1% versus < 1 %). De chirurgische resectie vond plaats 4 tot 8 weken na de laatste neoadjuvante kuur. De adjuvante behandeling begon 4 tot 12 weken na de operatie.

Het primaire eindpunt van de studie was gebeurtenisvrije overleving (EFS). EFS was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 tijdens de neoadjuvante behandeling waardoor de resectie niet kon plaatsvinden of een niet-protocollaire behandeling nodig was, het optreden van recidief tijdens de adjuvante behandeling volgens RECIST 1.1, progressie waardoor resectie niet mogelijk was volgens de onderzoeker of bevestigd met biopsie, progressie of recidief na de operatie vastgesteld middels biopsie, of overlijden. Secundaire eindpunten waren onder andere overleving (OS), pathologisch complete respons (pCR), R0-resectie en kwaliteit van leven. Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd verricht binnen 4 weken na de laatste neoadjuvante behandeling, minimaal 4 weken na de operatie voorafgaand aan de adjuvante behandeling, elke 12 weken gedurende 2 jaar en vervolgens elke 24 weken.

Bijwerkingen van de behandelingen werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld. Volgens het ontwerp van de studie waren ongeveer 900 patiënten en 461 events nodig om, bij een tweezijdige alfa van 0,05, met 85% power een verschil in EFS vast te kunnen stellen als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,75 is. De tweezijdige alfa van 0,05 werd verdeeld over analyses van pCR (0,001) en EFS (0,049). Als de analyse voor pCR positief was, kon deze alfa worden meegenomen naar de analyse voor EFS. Er waren 2 geplande interim-analyses, 1 voor pCR zodra de laatste patiënt was geopereerd (of uitgesloten van resectie), en 1 voor EFS bij 369 events (alfa: 0,0239). Ten tijde van de interim-analyse voor EFS zou ook OS getest worden met een alfa van 0,0001. Als deze interim-analyse voor OS negatief was zou de finale OS-analyse plaatsvinden ten tijde van de finale EFS-analyse met een alfa van 0,0499.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de periode tussen november 2020 en september 2022 werden 948 patiënten gerandomiseerd door 147 centra in Azië, Europa en Noord- en Zuid-Amerika: 474 patiënten werden toegewezen aan behandeling met FLOT en durvalumab en 474 patiënten aan behandeling met FLOT en placebo. De uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen: de mediane leeftijd was 62 jaar, 74% had een performancestatus van 0, 72% was man, bij 68% ging de primaire tumor uit van de maag, 25% had T4-ziekte, 70% had positieve lymfeklieren, bij 90% was de PD-L1-expressie ≥ 1% en 19% van de patiënten was afkomstig uit Azië.

De mediane follow-up ten tijde van de interim-analyse voor EFS was 31,5 maanden. Bij 167 patiënten (35,2%) in de durvalumabgroep en 218 patiënten (46,0%) in de placebogroep was sprake van ziekteprogressie, terugkeer van ziekte of overlijden. Het primaire eindpunt EFS was statistisch significant beter in de durvalumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,71 [95%-BI: 0,58-0,86]; p < 0,001). De 2-jaars EFS was 67,4% in de durvalumabgroep en 58,5% in de placebogroep. Het OS-verschil was ten tijde van deze interim-analyse niet statistisch significant (p = 0,03). Tijdens het congres ESMO 2025 werd de finale OS-analyse gepresenteerd na een mediane follow-up van 43 maanden. Er waren 160 patiënten (33,8%) overleden in de durvalumabgroep en 192 patiënten (40,5%) in de placebogroep.⁶ De OS was significant beter in de durvalumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,78 [95%-BI: 0,63-0,96]; p = 0,021). De 3-jaars OS was 68,6% in de durvalumabgroep en 61,9% in de placebogroep. Het OS-voordeel leek consistent verdeeld over de verschillende vooraf gedefinieerde subgroepen. Een uitzondering hierop was de subgroep met een diffuus type maagcarcinoom en de subgroep met lymfeklier negatieve ziekte waarbij er geen OS-winst van durvalumab leek te zijn.

Een pCR werd gezien bij 19,2% in de durvalumabgroep en bij 7,2% in de placebogroep (relatief risico 2,69 [95%-BI: 1,86-3,90]). Bij 377 van de 412 patiënten (91,5%) in de durvalumabgroep die een operatie ondergingen was er een R0-resectie en in de placebogroep was dat bij 369 van de 400 patiënten (92,3%) het geval. In de durvalumabgroep kregen 475 patiënten (100%) ten minste 1 dosis medicatie en in de placebogroep kregen 469 patiënten (99%) ten minste 1 dosis medicatie. In de durvalumabgroep staakten 48 patiënten (10%) de behandeling met durvalumab voortijdig vanwege bijwerkingen en bij 121 patiënten (26%) werd ten minste 1 component van de FLOT gestaakt. In de placebogroep staakten 30 patiënten (6%) de behandeling met placebo voortijdig vanwege bijwerkingen en 95 patiënten (20%) staakten ten minste 1 component van de FLOT. Vanwege bijwerkingen werd bij 3 patiënten (1%) een resectie niet verricht in de durvalumabgroep en bij 2 patiënten (< 1%) in de placebogroep. De mediane behandelduur met durvalumab was 12,7 maanden en met FLOT 3,7 maanden in de durvalumabgroep. In de placebogroep was de mediane behandelduur met placebo 12,5 maanden en met FLOT 3,7 maanden.

Een behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of 4 werd vastgesteld bij 283 patiënten (60%) in de durvalumabgroep en bij 277 patiënten (59%) in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerking van graad 3 of 4 was neutropenie (21% versus 22%). Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen voor bij 34 patiënten (7%) in de durvalumabgroep en bij 17 patiënten (4%) in de placebogroep. Er waren 24 patiënten (5%) overleden als gevolg van bijwerkingen in de durvalumabgroep, waarvan bij 3 patiënten (< 1%) een relatie met durvalumab en bij 3 patiënten een relatie met FLOT werd verondersteld, en 20 patiënten (4%) waren overleden in de placebogroep, waarvan bij 1 patiënt (< 1%) een relatie met placebo en bij 2 patiënten een relatie met FLOT werd verondersteld.

Analyses van kwaliteit van leven zijn niet gerapporteerd. In de durvalumabgroep kregen 109 patiënten (23%) een vervolgbehandeling na recidief of progressie waarvan 103 patiënten (95%) chemotherapie kregen en 16 patiënten (15%) immuuntherapie. In de placebogroep kregen 153 patiënten (32%) een vervolgbehandeling, die bestond uit chemotherapie bij 140 patiënten (92%) en immuuntherapie bij 45 patiënten (29%).

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

Deze studie betreft een internationale gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase III-studie, waardoor het risico op censoring bias beperkt wordt. De keuze van de referentiebehandeling is conform het Nederlandse behandellandschap. De studie is met adequate doseringen en adequate ondersteunende behandeling uitgevoerd zonder verschil tussen de 2 behandelarmen. Doordat stadiëring middels PET en laparoscopie niet vereist was bestaat het risico op onderstadiëring waardoor patiënten met gemetastaseerde ziekte ten onrechte in de studie geïncludeerd konden worden. Dit kan het gevonden effect hebben vergroot.

Een aanzienlijk deel van de patiënten kreeg bij recidief of progressie een vervolgbehandeling die bestond uit chemotherapie. Bij circa een derde van de patiënten in de placebogroep werd ook immuuntherapie gegeven. Of dit deel wellicht hoger had kunnen zijn valt op basis van de gegeven data niet goed op te maken omdat de PD-L1-status bij de patiënten met recidief niet bekend is. In het algemeen heeft ongeveer twee derde van de patiënten een tumor met PD-L1 CPS ≥ 5 en kan bij recidief voor immuuntherapie in aanmerking komen als toevoeging aan chemotherapie. Analyses van kwaliteit van leven zijn niet beschikbaar. Er hebben geen substantiële tussentijdse protocolwijzigingen plaatsgevonden. In de ATTRACTION-5-studie werd geen effect aangetoond van adjuvant nivolumab en chemotherapie ten opzichte van alleen chemotherapie bij stadium III maagcarcinoom.⁷ Mogelijk wordt effect in de MATTERHORN-studie dus grotendeels bepaald door het neoadjuvante deel, maar helaas ontbreekt in deze studie een tweede randomisatie na resectie om dit te onderzoeken. Ook ontbreekt een rationale voor het aantal adjuvante cycli durvalumab monotherapie.

Discussie

In de MATTERHORN-studie wordt een statistisch significant voordeel gevonden voor het primaire eindpunt EFS door het toevoegen van durvalumab aan perioperatieve behandeling met FLOT ten opzichte van de standaardbehandeling met alleen FLOT bij patiënten met een lokaal gevorderd resectabel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang (HR: 0,71 [95%-BI: 0,58-0,86]; p < 0,001). Het secundaire eindpunt OS was na een mediane follow-up van 43 maanden statistisch significant beter in de durvalumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,78 [95%-BI: 0,63-0,96]; p = 0,021). De 3-jaars OS was 68,6% in de durvalumabgroep en 61,9% in de placebogroep (verschil 6,7%). Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2025-criteria voor curatieve behandeling.

Toevoegen van durvalumab aan FLOT zorgt niet voor extra (ernstige) bijwerkingen. Bijwerkingen die leidden tot afstel of uitstel van chirurgie waren zeldzaam. Het aantal R0-resecties was vergelijkbaar tussen de 2 groepen. Enkele subgroepen (patiënten met diffuus type adenocarcinoom of patiënten met een N0-status) leken minder te profiteren van behandeling met durvalumab. Het is onduidelijk wat de relatieve meerwaarde voor het totale effect is van toevoegen van durvalumab aan het adjuvante deel van de behandeling ten opzichte van het neoadjuvante deel. Er zijn nog geen data over de effectiviteit van immuuntherapie bij recidief of metastasen na perioperatief durvalumab. De lengte van het interval tussen het afronden van de perioperatieve behandeling en het optreden van recidief of metastasen zal een rol kunnen spelen bij het al dan niet opnieuw behandelen met immuuntherapie naast chemotherapie.

Kosten

Behandeling met durvalumab kost per behandelcyclus 6.050 euro (bron: medicijnkosten.nl d.d. juli 2026). De totale medicatiekosten van 14 cycli durvalumab komen daarmee op 84.700 euro. Dit bedrag is exclusief de kosten van FLOT.

Conclusie

In de hier besproken MATTERHORN-studie wordt bij patiënten met een lokaal gevorderd resectabel adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang die perioperatieve chemotherapie met FLOT kregen, na een mediane follow-up van 43 maanden een statistisch significant overlevingsvoordeel gezien waarbij de 3-jaars OS met 6,7% verbeterde door toevoegen van perioperatief durvalumab (HR: 0,78 [95%-BI: 0,63-0,96]; p = 0,021). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2025-criteria voor curatieve behandeling.