Download PDF
Inleiding
In Nederland wordt ongeveer 2.700 keer per jaar de diagnose oesofaguscarcinoom gesteld. In 75 procent betreft het een adenocarcinoom.1 Resectabele, lokaal gevorderde oesofaguscarcinomen worden behandeld met chemoradiatie gevolgd door een resectie en buismaagreconstructie. Deze behandeling is gebaseerd op de in 2012 gepubliceerde resultaten van de CROSS-studie, waarbij de chemoradiotherapie bestaat uit 23 fracties van 1,8 Gy radiotherapie in combinatie met 5 kuren carboplatine en paclitaxel. Hiermee wordt een 5-jaarsoverleving van 50-60 procent bereikt.2 Resectabele lokaal gevorderde maag- of cardiacarcinomen worden behandeld met een D2-maagresectie en perioperatieve chemotherapie volgens het FLOT-schema. Deze behandeling is gebaseerd op de in 2019 gepubliceerde resultaten van de FLOT4-studie, waarbij de chemotherapie bestaat uit 4 preoperatieve en 4 postoperatieve kuren met tweewekelijks docetaxel, oxaliplatine, folinezuur en fluorouracil als 24-uursinfusie.3 In de hier te bespreken ESOPEC-studie wordt perioperatief FLOT-chemotherapie vergeleken met neoadjuvante chemoradiatie volgens het schema van de CROSS-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd resectabel adenocarcinoom van de oesofagus.4
1. Kankersoort en lijn van behandeling
Perioperatieve chemotherapie met FLOT werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd resectabel adenocarcinoom van de oesofagus.
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In de Nederlandse praktijk bestaat de behandeling van een resectabel oesofaguscarcinoom uit chemoradiotherapie bestaande uit 23 fracties van 1,8 Gy radiotherapie in combinatie met 5 wekelijkse kuren carboplatine en paclitaxel gevolgd door een buismaagresectie. Hiermee komt de standaardbehandeling in de studie overeen met de standaardbehandeling in Nederland.
3. Methoden van de studie
De ESOPEC-studie is een investigator initiated, open label, gerandomiseerde fase III-multicenter studie uitgevoerd in 25 Duitse centra. Alle geïncludeerde patiënten hadden histologisch bewezen, radiologisch lokaal gevorderd adenocarcinoom van de oesofagus of een tumor met een epicentrum binnen 5 cm van de gastro-oesofageale overgang met uitbreiding in de oesofagus (cT1 cN+, cT2–4a cN+ of cT2–4a cN0), zonder aanwijzingen voor metastasen op afstand). Bij stadiëring werden een gastroscopie en een CT-scan van thorax, buik en bekken verricht. Een PET-CT-scan was niet verplicht. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd voor chemoradiatie volgens CROSS of chemotherapie in de vorm van FLOT. De randomisatie werd gestratificeerd voor ziekenhuis en lymfeklierstatus (N0 versus N+). De behandeling in de CROSS-groep bestond uit chemoradiotherapie met 23 fracties van 1,8 Gy radiotherapie en 5 wekelijkse kuren intraveneus carboplatine (AUC 2) en paclitaxel (50 mg/m2). De behandeling in de FLOT-groep bestond uit intraveneus docetaxel 50 mg/m2, oxaliplatine 85 mg/m2, folinezuur 200 mg/m2 gevolgd door 5-fluorouracil 2.600 mg/m2 als 24-uursinfusie. De FLOT-kuren werden met een cyclusduur van 2 weken toegediend, 4 maal preoperatief en 4 maal postoperatief.
Chirurgische resectie vond plaats 4 tot 8 weken na afronden van de eerste 4 kuren FLOT-chemotherapie of 4 tot 8 weken na de laatste dosis chemoradiotherapie, nadat er re-stadiëringsonderzoek was gedaan. In de follow-up werd bij iedere controle een CT-scan ter evaluatie verricht. De eerste controle vond plaats 6 maanden na start van de behandeling, gevolgd door controles elke 3 of 6 maanden in het eerste jaar (conform de lokale klinische praktijk), gevolgd door controles elke 6 maanden tot 3 jaar nadat de laatste patiënt zijn behandeling had afgerond. Het primaire eindpunt van de studie was overleving (OS). Secundaire eindpunten waren onder andere progressievrije overleving (PFS), pathologische stadiëring na chirurgie, pathologische tumorregressiegraad na preoperatieve therapie en veiligheid. Bijwerkingen van de behandelingen werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.0.
Er waren 438 patiënten en 218 events nodig om met 90 procent power en een tweezijdige alfa van 0,05 een verschil in het primaire eindpunt OS van FLOT ten opzichte van CROSS vast te kunnen stellen als de hazard ratio (HR) 0,645 is. Hierbij werd rekening gehouden met een studieduur van 3 jaar en 3 jaar follow-uptijd.
4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling
In de periode tussen februari 2016 en april 2020 werden 438 patiënten gerandomiseerd: aan 221 patiënten werd behandeling met chemotherapie (FLOT) toegewezen en aan 217 patiënten behandeling met chemoradiatie (CROSS). De mediane follow-upduur ten tijde van de analyse was 55 maanden. De uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 63 jaar in beide groepen, 89 procent was man, ongeveer 80 procent had een cN+ tumor en bij ongeveer 33 procent was sprake van een Siewert-type II of III tumor. De mediane tijd van randomisatie tot start van de behandeling was 10 dagen in de FLOT-groep en 19 dagen in de CROSS-groep. In de FLOT-groep kregen 193 patiënten (87 procent) de 4 geplande cycli voor de resectie en 118 patiënten (53 procent) de 4 geplande cycli na de resectie. In de CROSS-groep kregen 147 patiënten (68 procent) de volledige 5 kuren chemotherapie voor de resectie; 193 patiënten (89 procent) kregen de volledige dosering radiotherapie. In de FLOT-groep werden 193 patiënten (87 procent) geopereerd en in de CROSS-groep 181 patiënten (83 procent).
Er overleden 97 patiënten in de FLOT-groep en 121 patiënten in de CROSS-groep, waarvan bij respectievelijk 72 en 99 patiënten sprake was van ziekterecidief of metastasen ten tijde van overlijden. De OS was statistisch significant langer in de FLOT-groep dan in de CROSS-groep (HR: 0,70 [95%-BI: 0,53-0,92], p = 0,01). De 3-jaars OS was 57,4 procent (95%-BI: 50,1-64,0) in de FLOT-groep en 50,7 procent (95%-BI: 43,5-57,5) in de CROSS-groep. De 5-jaars OS was 50,6 procent (95%-BI: 43,2-57,6) in de FLOT-groep en 38,7 procent (95%-BI: 31,5-45,9) in de CROSS-groep. De mediane overleving was 66 maanden (95%-BI: 36-niet bereikt) in de FLOT-groep en 37 maanden (95%-BI: 28-43) in de CROSS-groep. Er werd geen evident verschil gevonden tussen de vooraf gespecificeerde subgroepen, behoudens dat de winst van FLOT minder evident leek in de patiënten met cN0 dan met cN+ en minder bij patiënten met een Siewert-type I dan met een Siewert-type II of III (gastro-oesofageale overgangs)tumor. Bij 89 patiënten in de FLOT-groep en bij 118 patiënten in de CROSS-groep werd een recidief of metastase vastgesteld.
Hoewel geïsoleerde locoregionale progressie vaker voorkwam in de FLOT-groep dan in de CROSS-groep (17 versus 9 patiënten) was het aantal patiënten met geïsoleerde afstandsmetastasen hoger in de CROSS-groep dan in de FLOT-groep (71 versus 45 patiënten). PFS na 3 jaar was 51,6 procent (95%-BI: 44,3-58,4) in de FLOT-groep en 35,0 procent (95%-BI: 28,4-41,7) in de CROSS-groep (HR: 0,66 [95%-BI: 0,51-0,85]). Tumorresectie werd uitgevoerd bij 192 patiënten in de FLOT-groep en 179 patiënten in de CROSS-groep. Bij 182 patiënten in de FLOT-groep (94,3 procent) en 172 patiënten in de CROSS-groep (95,0 procent) werd een R0-resectie bereikt. Een ypN0-stadiëring werd bereikt in 97 patiënten in de FLOT-groep (50,5 procent) en 98 patiënten in de CROSS-groep (54,7 procent). Pathologische complete response werd gezien in 32 patiënten (16,7 procent) in de FLOT-groep en 18 patiënten (10,1 procent) in de CROSS-groep.
In de FLOT-groep startten 207 patiënten (93,7 procent) de behandeling en in de CROSS-groep waren dit 196 patiënten (90,3 procent). Bij 1 patiënt in de FLOT-groep en 11 patiënten in de CROSS-groep was reeds sprake van afstandsmetastasen voor start van de behandeling.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden vastgesteld bij 120 patiënten (58,0 procent) in de FLOT-groep en bij 98 patiënten (50,0 procent) in de CROSS-groep. Veelvoorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren neutropenie (19,8 procent) in de FLOT-groep en leukopenie (9,7 procent) en pneumonie (9,2 procent) in de CROSS-groep. De incidentie van postoperatieve complicaties was gelijk in de 2 groepen. 6 patiënten (3,1 procent) in de FLOT-groep en 10 patiënten (5,6 procent) in de CROSS-groep overleden binnen 90 dagen na chirurgie.
Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten
De keuze van de referentiebehandeling is conform het huidige behandellandschap. De studie is in beide behandelgroepen met adequate doseringen en adequate ondersteunende behandeling uitgevoerd.
De toxiciteit is vergelijkbaar tussen de beide groepen, terwijl in de klinische praktijk in Nederland het CROSS-schema juist als minder toxisch wordt ervaren dan het FLOT-schema. Opvallend is dat slechts 68 procent van de patiënten in de CROSS-groep de volledige behandeling heeft afgerond, terwijl dat in de CROSS-studie 95 procent was. Het percentage pathologische complete respons is aanzienlijk lager in de ESOPEC-studie (10 procent) dan in de CROSS-studie (23 procent). Wel zijn de overlevingscijfers in de CROSS-groep min of meer conform de resultaten in de CROSS-studie.
Resultaten per lymfeklierstadium en informatie over de radiotherapievelden in de CROSS-groep ontbreken in de publicatie. Daarbij was het verrichten van een PET-CT-scan ter stadiëring in de ESOPEC-studie niet verplicht, waardoor er mogelijk sprake is van onderstadiëring. Suggestief hiervoor is de uitval van 5 procent van de patiënten in de CROSS-groep direct na randomisatie, die waarschijnlijk bij de planningsscan voor de radiotherapie, die in deze gevallen veelal uit een PET-CT-scan zal hebben bestaan, gemetastaseerd bleken te zijn. Analyses van kwaliteit van leven zijn niet beschikbaar.
Er zijn geen data over vervolgbehandelingen beschikbaar, zodat niet kan worden nagegaan of de behandeling na het optreden van recidief conform de huidige standaard en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen was.
Discussie
De ESOPEC-studie vergelijkt perioperatieve chemotherapie met FLOT met neoadjuvante chemoradiatie volgens het CROSS-schema bij het resectabel lokaal gevorderde adenocarcinoom van de oesofagus. Perioperatieve chemotherapie met FLOT geeft ten opzichte van CROSS een statistisch significant verschil in 3-jaars OS van 6,7 procent. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante behandeling voor een positief advies. Hoewel cieBOM geen specifieke PASKWIL-criteria heeft voor de neoadjuvante en perioperatieve setting, is OS de algemeen geaccepteerde gouden standaard voor effectiviteit voor in opzet curatieve behandelingen. De OS in de ESOPEC-studie kan dus volgens de hiertoe geldende PASKWIL-criteria beoordeeld worden. Het toedienen van adjuvant nivolumab, naar aanleiding van de DFS-resultaten van de CheckMate 577, was geen onderdeel van de behandeling in de ESOPEC-studie.5 Omdat dit in Nederland ook geen onderdeel van de standaardtherapie (meer) is, heeft dit geen consequenties voor de implementatie van FLOT in Nederland.
Het ontbreken van de resultaten per lymfeklierstadium, informatie over de radiotherapievelden in de CROSS-groep, een standaard PET-CT-scan ter stadiëring en de analyses van kwaliteit van leven bemoeilijkt de exacte plaatsbepaling voor FLOT. Deze en meer kanttekeningen bij de ESOPEC-studie werden recent geadresseerd in Medische Oncologie. 6 In de praktijk zal er dan ook een plaats blijven voor het CROSS-schema naast het FLOT-schema, in ieder geval bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus, bij patiënten bij wie geen resectie zal plaatsvinden en wellicht in gedeelde besluitvorming bij patiënten met cN0 of Siewerttype I tumoren.
5. Kosten
De behandeling met FLOT kost bij een lichaamsoppervlak van 2,0 m2 914 euro per behandelcyclus van 14 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. april 2025). De totale medicatiekosten van 8 cycli FLOT komen daarmee op 7.312 euro.
Conclusie
In de hier besproken ESOPEC-studie wordt bij patiënten met resectabel lokaal gevorderd adenocarcinoom van de oesofagus een statistisch significante toename in 3-jaarsoverleving van 6,7 procent gezien na perioperatieve behandeling met FLOT ten opzichte van preoperatieve chemoradiatie volgens het CROSS-schema (HR: 0,70 [95%-BI: 0,53-0,92]; p = 0,01). Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor adjuvante behandeling.
