Plaatsbepaling chemoradiatie in combinatie met immuuntherapie en rol van neoadjuvante chemotherapie bij lokaal gevorderd cervixcarcinoom

Inleiding

In Nederland worden patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom (FIGO-stadium IB2-IVA) curatief behandeld met chemoradiotherapie, bestaande uit wekelijkse cisplatine (40 mg/m², 5-6 kuren) gecombineerd met uitwendige radiotherapie (45-50,4 Gy in 20-28 fracties), gevolgd door brachytherapie tot minimaal 78-86 Gy. Deze behandeling geldt al decennialang als de standaard. Desondanks blijft de prognose ongunstig voor patiënten met hoogrisico-ziekte, met name stadium IIIIVA en patiënten met lymfekliermetastasen, met een relevante kans op lokaal recidief en afstandsmetastasen. De 5-jaars overleving in deze groep wordt geschat op circa 60-70 procent. Er bestaat daarom een duidelijke noodzaak om de uitkomsten in deze groep te verbeteren.

Twee belangrijke recente studies (INTERLACE¹ en KEYNOTE-A18² ) hebben geprobeerd de effectiviteit van de standaard chemoradiotherapie (CRT) bij cervixcarcinoom te verbeteren. De INTERLACE-studie onderzocht het effect van aanvullende neoadjuvante chemotherapie voorafgaand aan CRT, terwijl in de KEYNOTE-A18-studie pembrolizumab als immuuncheckpointremmer werd toegevoegd aan en na CRT.

INTERLACE: neoadjuvante chemotherapie

De INTERLACE-studie onderzocht het effect van toevoeging van neoadjuvante chemotherapie met carboplatine en paclitaxel voorafgaand aan chemoradiotherapie bij lokaal gevorderd cervixcarcinoom. In totaal werden 500 patiënten geïncludeerd met FIGO 2008-stadium IB1 met lymfekliermetastasen, IB2 tot IVA (met uitzondering van stadium IIIA en zonder para-aortale kliermetastasen). Deze patiënten werden gerandomiseerd naar een inductiebehandeling bestaande uit zes wekelijkse kuren carboplatine AUC2 en paclitaxel 80 mg/m² gevolgd door chemoradiotherapie, of direct naar chemoradiotherapie zonder inductiebehandeling. Na een mediane follow-up van 67 maanden liet de studie een statistisch significant verschil zien in overleving: de 3-jaars overleving bedroeg 85 procent in de inductiegroep versus 80 procent in de standaardgroep, wat neerkomt op een absolute winst van 5 procent, met een hazard ratio voor OS van 0,60 (95%-BI: 0,40-0,91; p = 0,015). Voor progressievrije overleving werd een hazard ratio van 0,65 (95%-BI: 0,46-0,91; p = 0,013) gevonden.

Tegelijkertijd werd in de inductiegroep meer toxiciteit gerapporteerd, met graad 3-4 bijwerkingen tijdens de inductiebehandeling bij 22 procent van de patiënten. Tijdens de daaropvolgende chemoradiotherapie traden graad 3-4 bijwerkingen op bij 59 procent in de inductiegroep tegenover 48 procent in de controlegroep. Verder kon slechts 68 procent van de patiënten in de inductiegroep alle vijf giften cisplatine tijdens chemoradiotherapie voltooien, tegenover 79 procent in de standaardgroep. Daarnaast was er een behandelvertraging tussen het einde van de inductiechemotherapie en de start van de chemoradiotherapie van mediaan 7 dagen (variërend van 5 tot 54 dagen).

De radiotherapeutische protocollen in INTERLACE wijken sterk af van de Nederlandse standaard

Slechts 30 procent van de patiënten in de studie kreeg 3D-beeldgestuurde brachytherapie en circa 42 procent werd behandeld met intensity-modulated radiotherapy (IMRT), hetgeen aanzienlijk afwijkt van de huidige standaardpraktijk in Nederland, waar deze technieken bij vrijwel alle patiënten worden toegepast. 

Consensus-statement Landelijke Richtlijncommissie Cervixcarcinoom

Hoewel de INTERLACE-studie formeel voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies, concludeert de Landelijke Richtlijncommissie Cervixcarcinoom in een recent statement dat er in Nederland geen plaats is voor het standaard toevoegen van neoadjuvante chemotherapie aan chemoradiotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom. Deze conclusie is gebaseerd op de volgende argumenten:

1. Verschil in radiotherapiepraktijk
   De radiotherapeutische protocollen in INTERLACE wijken sterk af van de huidige Nederlandse standaard. Slechts een minderheid van de patiënten in INTERLACE werd behandeld met moderne technieken zoals 3D-beeldgestuurde brachytherapie en IMRT, terwijl deze in Nederland inmiddels breed zijn ingevoerd. Nederlandse data (onder andere de EMBRACE II-studie) laten met deze technieken minstens vergelijkbare of zelfs betere overlevingscijfers zien dan in de INTERLACE-studie werd bereikt met inductiebehandeling.
2. Selectie van patiënten
   In INTERLACE werden patiënten met para-aortale kliermetastasen uitgesloten. Juist deze groep heeft het hoogste risico op systemische progressie en zou mogelijk baat kunnen hebben bij een intensievere inductiebehandeling. Voor deze hoogrisicogroep levert de studie dus geen bewijs. Ook werd niet duidelijk welke patiënten daadwerkelijk een reductie van afstandsmetastasen hadden door de inductiebehandeling.
3. Morbiditeit en haalbaarheid
   In de INTERLACE-studie ging de toevoeging van neoadjuvante chemotherapie gepaard met een toename in toxiciteit, hetgeen ertoe leidde dat een groter deel van de patiënten de aansluitende chemoradiotherapie niet volledig kon afronden. Hoewel dit in theorie het risico op onderbehandeling verhoogt, werd in de studie desondanks een overlevingsvoordeel gerapporteerd. Gezien het hoge kwaliteitsniveau van chemoradiotherapie in de Nederlandse setting, is het onzeker of de balans tussen toxiciteit en behandelwinst in deze context vergelijkbaar zal zijn.
4. Veranderde stadiëring en behandeltechnologie
   Sinds de start van de INTERLACE-studie is zowel de beeldvorming voor stadiëring als de uitvoering van radiotherapie bij lokaal gevorderd cervixcarcinoom aanzienlijk verfijnd. In de INTERLACE-studie werd de stadiëring verricht met een combinatie van CT-thorax, CT- of MRIabdomen en bekken, of PET-CT, terwijl in de huidige Nederlandse praktijk standaard PET-CT wordt toegepast bij deze patiëntengroep. Daarnaast is de kwaliteit en precisie van radiotherapie in Nederland sindsdien verder toegenomen. Deze verschillen beperken de extrapoleerbaarheid van de studieresultaten naar de huidige Nederlandse populatie.
5. Kosten en behandelbelasting
   Tot slot betekent het introduceren van neoadjuvante chemotherapie een langere behandelduur, hogere kosten en meer logistieke belasting, zonder dat overtuigend is aangetoond dat dit in de Nederlandse setting leidt tot een significante verbetering van de overleving of kwaliteit van leven.

KEYNOTE-A18: pembrolizumab

De KEYNOTE-A18-studie randomiseerde 1.060 patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom (waarvan 57 procent FIGO 2014 stadium III-IVA, 83 procent plaveiselcelcarcinoom en 94 procent PD-L1-positief) naar chemoradiotherapie met pembrolizumab, gevolgd door pembrolizumab onderhoudsbehandeling, versus chemoradiotherapie met placebo. De studie is in 2024 gepubliceerd in The Lancet.² Tijdens ASCO 2025 werd een update gepresenteerd met de finale OS-data en een mediane follow-up van 41,9 maanden. De gepresenteerde data op ASCO 2025 toonde een 3-jaars overleving van 81,8 procent in de pembrolizumabgroep versus 74,4 procent in de placebogroep (HR 0,73; 95%-BI: 0,57- 0,94). Het effect was het grootst bij FIGOstadium III-IVA, met een hazard ratio voor OS van 0,57 (95%-BI: 0,39-0,83). Het toxiciteitsprofiel was acceptabel, met graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen bij 5 procent van de patiënten, en grotendeels goed beheersbare bijwerkingen. In de KEYNOTE-A18-studie werd de kwaliteit van de radiotherapie centraal bewaakt en geëvalueerd. De radiotherapie werd uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol met gebruik van moderne technieken, waaronder IMRT of volumetricmodulated arc therapy (VMAT). Ook werd brachytherapie uitgevoerd volgens internationale standaarden, met dosisverificatie en kwaliteitscontrole. Er werd specifiek gestratificeerd naar het type radiotherapie (IMRT/VMAT versus niet-IMRT/VMAT), en meer dan 85 procent van de patiënten kreeg 3D-beeldgestuurde radiotherapie inclusief beeldgeleide brachytherapie, wat beter aansluit bij de huidige Nederlandse standaard. De dosering pembrolizumab is conform de aanbevolen dosering. Op basis van deze resultaten heeft de EMA in september 2024 pembrolizumab in combinatie met chemoradiotherapie geregistreerd voor patiënten met FIGO-stadium III-IVA lokaal gevorderd cervixcarcinoom. Deze groep liet in de KEYNOTE-A18-studie ook de grootste winst zien (HR: 0,57).

Conclusie

De KEYNOTE-A18-studie is een placebogecontroleerde studie met een referentiebehandeling die aansluit bij de Nederlandse praktijk. Gezien de OS-winst die tijdens langere follow-up persisteert (7,4 procent bij een mediane follow-upduur van 41,9 maanden) hopen wij dat het KEYNOTEA18-schema snel beschikbaar komt als nieuwe standaardbehandeling voor patiënten met een lokaal gevorderd cervixcarcinoom (FIGO stadium III-IVA), de groep met het hoogste risico op recidief ziekte. Ons advies is daarom pembrolizumab in combinatie met chemoradiotherapie, gevolgd door pembrolizumab onderhoud over te nemen als de nieuwe standaardbehandeling voor alle patiënten met een stadium III-IVA cervixcarcinoom. Er is op basis van de huidige data geen plaats voor neoadjuvante chemotherapie volgens het INTERLACE-schema gezien de behandeling in de studie niet aansluit bij de huidige Nederlandse praktijk.