Download PDF
AKT staat centraal in de phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/ PTEN-signaaltransductieroute. Activatie van de AKT-signaaltransductieroute heeft een belangrijke rol in endocriene resistentie bij uitgezaaide hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker. Activerende mutaties in PIK3CA en AKT1 of inactiverende veranderingen in PTEN leiden tot een geactiveerde AKT-signaaltransductieroute en treden op bij ongeveer 40 procent van de patiënten.
Capivasertib is een orale pan-AKT-remmer. De commissie BOM heeft naar aanleiding van de fase III-studie CAPItello-291 een positief advies gegeven voor de behandeling met fulvestrant in combinatie met capivasertib bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd hormoonreceptorpositief, HER2-negatief mammacarcinoom na eerdere behandeling met een aromataseremmer (met of zonder een CDK4/6-remmer) én een geactiveerde AKT-signaaltransductieroute. Er is op dit moment nog geen vergoeding voor capivasertib.
De implementatie van deze behandeloptie in de huidige praktijk vraagt om een nadere duiding van de data. Hierbij gaat het om het duiden van de resultaten van de CAPItello-291-studie ten opzichte van de SOLAR-1-studie, waarin fulvestrant in combinatie met alpelisib gegeven werd, en het duiden van de resultaten ten aanzien van patiënten die een voorbehandeling met fulvestrant (met of zonder CDK4/6-remmer) gehad hebben. De selectie van patiënten op basis van een geactiveerde AKT-signaaltransductieroute vraagt tevens om een advies rondom (rapportage van) moleculaire diagnostiek.
Effectiviteit
In de huidige praktijk is alpelisib in combinatie met fulvestrant beschikbaar voor patiënten met een PIK3CA-mutatie, die eerder behandeld zijn met een aromataseremmer. In de SOLAR-1-studie werden patiënten geïncludeerd met hormoonreceptorpositief, HER2-negatief mammacarcinoom, met en zonder PIK3CA-mutatie, die eerder waren behandeld of nog werden behandeld met een aromataseremmer en progressie van ziekte hadden. Zij mochten niet behandeld zijn met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. Van de geïncludeerde patiënten was 6 procent behandeld met een aromataseremmer in combinatie met een CDK4/6-remmer. In het cohort van patiënten met een PIK3CA-mutatie was de mediane progressievrije overleving 5,7 maanden in de groep die werd behandeld met fulvestrant monotherapie versus 11,0 maanden in de groep die werd behandeld met fulvestrant en alpelisib (HR: 0,65 [95%-BI: 0,50-0,85]). In de groep zonder PIK3CA-mutatie werd nauwelijks waarde gezien van het toevoegen van alpelisib aan fulvestrant (HR: 0,85 [95%-BI: 0,58-1,25]). In de niet-vergelijkende studie BYLieve werd een mediane PFS gezien van 8,0 maanden (95%-BI: 5,6-8,6 maanden) bij gebruik van fulvestrant en alpelisib na een aromataseremmer plus CDK4/6-remmer.
De CAPItello-291-studie sluit qua voorbehandeling met CDK4/6-remmers beter aan op de huidige praktijk dan de SOLAR-1-studie
In de CAPItello-291-studie werden patiënten geïncludeerd na eerdere progressie op of na behandeling met een aromataseremmer al dan niet in combinatie met een CDK4/6-remmer. Patiënten mochten maximaal 2 lijnen endocriene therapie en maximaal 1 lijn chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Eerdere behandeling met fulvestrant was niet toegestaan. Van de geïncludeerde patiënten was 69,1 procent eerder behandeld met CDK4/6-remmers, vrijwel altijd in gemetastaseerde setting. Van de totale patiëntenpopulatie in de studie had 40,8 procent een genetische alteratie in PIK3CA, AKT1, PTEN of een combinatie (34 procent in PIK3CA , 6 procent in PTEN-mutatie en 5 procent in AKT1). In het cohort van patiënten met een activatie van de AKT-signaaltransductieroute was de mediane progressievrije overleving 3,1 maanden in de groep die werd behandeld met fulvestrant monotherapie versus 7,3 maanden in de groep die werd behandeld met fulvestrant en capivasertib (HR: 0,50 [95%-BI: 0,38-0,65]). In de groep zonder activatie van de AKT-signaaltransductieroute werd in een exploratieve analyse minder effect gezien van het toevoegen van capivasertib aan fulvestrant (HR: 0,79 [95%-BI: 0,69-1,02]). De CAPItello-291-studie sluit qua voorbehandeling met CDK4/6-remmers beter aan op de huidige Nederlandse praktijk dan de SOLAR-1-studie, omdat in de CAPItello-studie veel vaker CDK4/6-remmers waren gegeven. Alpelisib in combinatie met fulvestrant en capivasertib in combinatie met fulvestrant zijn niet in studies met elkaar vergeleken, dus het vergelijken van het effect van beide middelen is slechts beperkt mogelijk.
Toxiciteit van alpelisib en capivasertib
Zowel capivasertib als alpelisib kunnen rash, diarree en hyperglycemie veroorzaken. In de SOLAR-1-studie konden patiënten met type 1 diabetes of ongecontroleerde type 2 diabetes (nuchter glucose > 7,7 mmol/l of HbA1c > 6,4 procent) niet deelnemen aan de studie. In de CAPItello-291-studie konden patiënten met insulineafhankelijke diabetes of een HbA1c van ≥ 8,0 procent niet deelnemen aan de studie. Bij gebruik van alpelisib treedt hyperglycemie vaker op dan bij capivasertib; anderzijds treedt bij capivasertib iets vaker diarree en rash op.
Graad 3 of hogere toxiciteit werd beschreven voor diarree (9,3 procent capivasertib versus 6,7 procent alpelisib), rash (12,1 procent capivasertib versus 9,9 procent alpelisib) en hyperglycemie (2,3 procent capivasertib versus 36,6 procent alpelisib). Deze bijwerkingen zijn te verminderen door het (profylactisch) gebruik van antihistaminica, metformine of SGLT2-remmers, diarree-remmers en andere ondersteunende maatregelen.
Plaatsbepaling van capivasertib
Een aanzienlijk deel van de patiënten met hormoonreceptorpositief, HER2-negatief mammacarcinoom wordt in Nederland in eerste lijn behandeld met een aromataseremmer, bij progressie in tweede lijn gevolgd door fulvestrant met een CDK4/6-remmer (conform de SONIA-studie). Er is een beperkte patiëntenpopulatie waarbij het de voorkeur kan hebben om in eerste lijn te behandelen met een aromataseremmer met een CDK4/6-remmer, bijvoorbeeld in het geval van klinisch agressief gemetastaseerd mammacarcinoom, forse symptoomlast met noodzaak tot symptoomreductie of in geval van endocriene resistentie met metastasering tijdens adjuvante behandeling met tamoxifen. We maken in de plaatsbepaling onderscheid tussen patiënten die een aromataseremmer in combinatie met een CDK4/6-remmer kregen (zonder voorbehandeling met fulvestrant), en patiënten die fulvestrant in combinatie met een CDK4/6-remmer kregen (met voorbehandeling met fulvestrant).
Patiënten zonder voorbehandeling met fulvestrant
In de huidige praktijk zullen patiënten met een indicatie voor een aromataseremmer in combinatie met een CDK4/6-remmer in eerste lijn bij progressie in de tweede lijn behandeld worden met fulvestrant monotherapie of everolimus-exemestaan of in geval van een PIK3CA-mutatie fulvestrant in combinatie met alpelisib. Bij deze patiënten zal bij een activatie van de AKT-signaaltransductieroute op basis van PIK3CA-mutatie een keuze worden gemaakt tussen de combinatie van fulvestrant met alpelisib versus de combinatie fulvestrant met capivasertib. Hierbij zullen patiëntvoorkeur en toxiciteitsprofiel leidend zijn in de keuze. Bij patiënten met een activatie van de AKT-signaaltransductieroute op basis van genetische alteraties in PTEN of AKT1 is het behandeladvies de combinatie van fulvestrant en capivasertib.
Patiënten met voorbehandeling met fulvestrant
Voor patiënten die in de eerste of tweede lijn zijn behandeld met fulvestrant en een CDK4/6-remmer kan op basis van de CAPItello-291-studie geen uitspraak worden gedaan over het effect van capivasertib met fulvestrant. In deze groep kan bij een activatie van de AKT-signaaltransductieroute in tweede of derde lijn de combinatie van fulvestrant en capivasertib wel worden overwogen. Bij aanwezigheid van een PIK3CA-mutatie kan een keuze kunnen worden gemaakt tussen de combinatie van fulvestrant met alpelisib (eventueel in de SEQUEL-Breast-studie) versus de combinatie fulvestrant met capivasertib. Hierbij zullen patiëntvoorkeur en toxiciteitsprofiel leidend zijn in de keuze. De uitkomsten van de SEQUEL-Breast-studie zullen meer inzicht geven in de waarde van alpelisib/targeted therapie met fulvestrant na eerdere behandeling met fulvestrant. Er zijn geen data die het gebruik van capivasertib na progressie op alpelisib, of andersom, ondersteunen.
Belang van moleculaire diagnostiek
De gunstige effecten van capivasertib in combinatie met fulvestrant bij patiënten met een activatie van de AKT-signaaltransductieroute ondersteunen het belang van (tijdige) bepaling van de aan of afwezigheid van deze alteraties bij diagnose of tijdens behandeling met een CDK4/6-remmer. Zodra er vergoeding is voor behandeling met capivasertib in combinatie met fulvestrant voor patiënten met een hormoonreceptorpositief HER2-negatief mammacarcinoom met genetische alteraties in de PI3K-AKT-PTEN-signaaltransductieroute zal de bepaling van genetische alteraties in AKT1 en PTEN op de KNT (Klinisch Noodzakelijke Targets)-lijst komen (PIK3CA staat al op de lijst) en zal de test vergoed worden. In ziekenhuizen waar geen behandeling met capivasertib gegeven kan worden wordt verzocht om patiënten met een genetische alteratie in de AKT-signaaltransductieroute die in aanmerking komen voor capivasertib voor behandeling te verwijzen naar een centrum waar capivasertib wel gegeven kan worden.