Plaatsbepaling pembrolizumab voor stadium II/III triplenegatief mammacarcinoom

De commissie BOM heeft naar aanleiding van de KEYNOTE-522-studie¹ een voorlopig positief advies (zie verderop in dit tijdschrift) gegeven voor de behandeling met pembrolizumab (anti-PD1) in de neoadjuvante en adjuvante setting bij patiënten met stadium II/III triplenegatieve borstkanker (TNBC) op basis van een verbeterde event-free survival. Overall survival data zijn nog niet matuur. Aangezien zowel het neoadjuvante chemotherapieschema in de KEYNOTE-522-studie als het adjuvante behandeltraject niet overeenkomen met de huidige Nederlandse praktijk heeft het NVMO-bestuur verzocht om een nadere duiding van de data en een advies over de landelijke implementatie van deze behandeling in de dagelijkse praktijk. Een aantal landelijke borstkankerexperts heeft een aanzet gedaan voor een standpuntbepaling. Dit standpunt is landelijk getoetst binnen een landelijke afvaardiging van medisch oncologen.

In de KEYNOTE-522-studie werd gestart met carboplatine-/ paclitaxel-chemotherapie. Vervolgens werd AC-chemotherapie elke 3 weken gegeven. Dit is anders dan gebruikelijk in de huidige Nederlandse praktijk, waarin gestart wordt met AC in een dose dense-schema (2 in plaats van 3 weken, met G-CSF-ondersteuning) gevolgd door paclitaxel + carboplatine.

Neoadjuvante behandeling

Gezien de bewezen overlevingswinst blijft het advies om dose dense AC-chemotherapie (ddAC) te geven.² Op basis van het werkingsmechanisme van anti-PD(L)1 en andere studies bij TNBC met dose dense AC zijn er geen aanwijzingen dat dose denseschema’s dan wel het gebruik van G-CSF schadelijk zijn indien gegeven samen met anti-PD1(L)1.^3,4
In de KEYNOTE-522-studie werd pembrolizumab 200 mg elke 3 weken gegeven, wat bij een dose dense AC-schema van 2 weken extra bezoek aan de dagbehandeling voor de patiënt betekent. Geadviseerd wordt om pembrolizumab in een schema van 400 mg elke 6 weken toe te dienen, analoog aan de huidige behandeling met pembrolizumab bij onder andere melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom (zie ook Farmacotherapeutisch Kompas).

Geadviseerd wordt om bij patiënten met stadium II/III TNBC pembrolizumab alleen neoadjuvant te geven

Adjuvante behandeling

Het bereiken van een pathologische complete respons (pCR) heeft belangrijke prognostische betekenis bij TNBC. Bij patiënten die geen pCR bereiken met neoadjuvante chemotherapie is er bewijs uit gerandomiseerde studies dat adjuvante behandeling met capecitabine (all-comers)⁵ en olaparib (BRCA1/2-draagsters,)⁶ leiden tot verbetering van de overleving. Adjuvante behandeling met capecitabine en/of olaparib zijn in KEYNOTE-522 studie niet toegepast.

Over het eventuele toevoegen van pembrolizumab aan capecitabine of olaparib in de adjuvante setting en het effect op overleving hiervan zijn geen gegevens bekend.⁷
Er zijn toenemend aanwijzingen dat neoadjuvante behandeling met immuuntherapie effectiever is dan in de adjuvante setting.^8,9 In de KEYNOTE-522-studie is geen tweede randomisatie gedaan na operatie en kregen patiënten in de experimentele arm zowel neoadjuvante als adjuvante behandeling met pembrolizumab. Het is derhalve onduidelijk of het adjuvante deel van de behandeling bijdraagt aan een betere (event-free) overleving. Het is wel bekend dat langere behandelduur gepaard gaat met meer bijwerkingen, meer ziekenhuisbezoeken en meer kosten.
Op basis van bovenstaande overwegingen wordt geadviseerd om bij patiënten met stadium II/III TNBC pembrolizumab alleen neoadjuvant te geven. Mochten er in de toekomst nieuwe onderzoeksresultaten beschikbaar komen die aantonen dat pembrolizumab ook in adjuvante setting effectief is (eventueel in een subgroep van patiënten) dan wordt het huidig standpunt herzien. Nederlandse borstkankeroncologen gaan het initiatief nemen voor een dergelijk onderzoek bij patiënten zonder pCR na neoadjuvante chemo-immuuntherapie (of een subgroep op basis van residual cancer burden). Daarbij wordt rekening gehouden met beschikbaar komende resultaten van andere studies in deze setting (OptimICE-pCR-studie en diverse studies met adjuvante anti-PD(L)1).
Bij patiënten die geen pCR bereiken blijft het advies om in adjuvante setting capecitabine te geven. Adjuvante behandeling met olaparib voor BRCA1/2-genmutatie draagsters zonder pCR wordt nog door de cieBOM beoordeeld.