Plaatsbepaling van erdafitinib binnen het veranderende therapeutisch landschap van patiënten met een gevorderd urotheelcarcinoom

Het therapeutische arsenaal voor patiënten met een gevorderd urotheelcarcinoom (gedefinieerd als cT4bNxM0, cTxN2-3M0 en TxNxM1) is de laatste jaren sterk toegenomen, met in de eerste lijn nu verschillende behandelopties, zoals beschreven in de recente update van de ESMO Clinical Practice Guidelines.¹ Hierin wordt de combinatie van enfortumab vedotin (EV) met pembrolizumab (samen EVP)² als eerstekeusbehandeling geadviseerd. In afwezigheid van deze behandeling of bij contra-indicaties voor EVP kunnen patiënten behandeld worden met platinumbevattende chemotherapie (gemcitabine gecombineerd met cisplatin of carboplatin), bij respons of stabilisatie gevolgd door onderhoudsbehandeling met avelumab, een PD-L1-checkpointremmer.³ Cisplatin + gemcitabine in combinatie met nivolumab is ook een optie⁴ maar wordt in Nederland (nog) niet vergoed. Ook EVP wordt op het moment van dit schrijven in Nederland nog niet vergoed. De keuze die gemaakt wordt bij een volgendelijnbehandeling is mede afhankelijk van de eerder gegeven behandeling. Indien al eerder is behandeld met platinumbevattende chemotherapie en een PD-(L)1-checkpoint-remmer, dan kan bij een volgende lijn gekozen worden voor EV monotherapie. Indien eerder behandeld is met EVP, dan is chemotherapie een logische keuze voor vervolgbehandeling, al zijn er momenteel nog weinig gegevens over effectiviteit van platinumbevattende chemotherapie in die situatie.

THOR-studie

Recent is erdafitinib toegevoegd aan het behandelarsenaal op basis van de data van de THOR-studie,^5,6 met een goedkeuring voor erdafitinib van de FDA en EMA. Erdafitinib is een selectieve FGFR-remmer, die ingezet kan worden bij patiënten met een afwijkend FGFR2- of FGFR3-gen in de tumor.⁵ Door de EMA is erdafitinib alleen goedgekeurd voor FGFR3-mutaties of fusies (zie kader). Mutaties of fusies in de FGFR-genen zijn aanwezig in 15-20 procent van de patiënten met urotheelcelcarcinoom van de blaas en frequenter bij upper tract urotheelcelcarcinoom. Meestal gaat het om activerende mutaties in het FGFR3-gen.

In de recent gepubliceerde gerandomiseerde fase III-studie THOR (cohort 1) heeft erdafitinib winst aangetoond bij gevorderd urotheelcarcinoom met een FGFR3-mutatie of -fusie, in vergelijking met non-platinum chemotherapie (docetaxel of vinflunine) na ten minste eerdere behandeling met een PD-(L)1-checkpointremmer.⁶ De overleving, het primaire eindpunt van de studie, was statistisch significant beter voor erdafitinib dan voor chemotherapie (HR: 0,64; [95%-BI: 0,47-0,88]; p < 0,005), met een mediane overleving van 12,1 maanden (95%-BI: 10,3 16,4) met erdafitinib en 7,8 maanden (95%-BI: 6,5-11,1) met chemotherapie. Ook de progressievrije overleving (secundair eindpunt) was significant beter in de erdafitinibgroep (HR: 0,58 [95%-BI: 0,44-0,78]; p < 0,001). De objectieve responskans was 45,6 procent voor erdafitinib, tegenover 11,5 procent voor chemotherapie.⁶ Een grote meerderheid van de patiënten (89,1 procent) werd eerder met platinumbevattende chemotherapie behandeld. Ten tijde van de looptijd van de studie was EV nog niet beschikbaar.

Plaats in Nederlandse praktijk

Erdafitinib is een nieuwe, biomarkergerichte, behandeloptie bij patiënten met gevorderd urotheelcelcarcinoom. Gezien de (inmiddels) verschillende behandelopties, is het de vraag wat de beste plaatsbepaling is voor erdafitinib in de Nederlandse praktijk. 

• Allereerst dient er sprake te zijn van een activerende afwijking in het FGFR3-gen, die aangetoond kan worden met DNA-sequencing – en voor fusies eventueel RNA-analyse – van een biopt van tumorweefsel. Dit kan reeds aanwezig archiefmateriaal zijn of tumorweefsel van een nieuw biopt. Er is momenteel nog geen uitspraak te doen over de voorkeur van type materiaal.
• Een uitspraak over de beste therapievolgorde aangaande EV of erdafitinib kan niet gedaan worden op basis van de huidige data. In de THOR-studie (cohort 1)⁶ kreeg respectievelijk 14 procent en 10 procent van de patiënten die met erdafitinib of chemotherapie behandeld waren, een volgende behandeling met EV.
• EMA-registratie is verkregen voor patiënten met gevorderd urotheelcarcinoom die eerder met anti-PD-(L)1 behandeld werden. Dit biedt dus de mogelijkheid om na alleen een checkpointremmer te behandelen met erdafitinib, voordat behandeling met platinumchemotherapie is toegepast. De groep patiënten in deze omstandigheid was beperkt in de THOR-studie (10,9 procent) en de controlearm bestond uit docetaxel of vinflunine. Aangezien dit geen gebruikelijke controlearm is voor patiënten die platinumchemotherapie kunnen krijgen, blijft de voorkeur in deze groep patiënten uitgaan naar platinumbevattende chemotherapie, indien mogelijk.
• De keuze tussen erdafitinib en EV zal op individueel patiëntniveau vooral gebaseerd worden op aanwezige comorbiditeit, nog eventueel aanwezige toxiciteit van eerdere behandelingen, het verschil in het bijwerkingenprofiel van de twee middelen en de voorkeur van de patiënt. EV wordt intraveneus toegediend (op dag 1, 8 en 15 in een 4-wekelijks schema) en is bijvoorbeeld niet aantrekkelijk bij reeds aanwezige neuropathie (graad 2 of hoger) of moeilijk te reguleren diabetes mellitus. Erdafitinib is een orale behandeling en is onder andere niet aantrekkelijk bij een voorgeschiedenis van oogziektes.

De toevoeging van erdafitinib aan het behandelarsenaal onderstreept het belang van moleculaire diagnostiek

Conclusie

Erdafinitib is een waardevolle nieuwe behandeloptie voor patiënten met gevorderd urotheelcelcarcinoom, met in de tumor een vastgestelde afwijking in het FGFR3-gen, na eerdere behandeling met platinumbevattende chemotherapie en PD-(L)1-checkpointremming. Er kan nog geen uitspraak worden gedaan over de beste volgorde van behandeling ten opzichte van EV. Behandeling met erdafitinib kan dus voor of na EV worden toegepast. De toevoeging van erdafitinib aan het behandelarsenaal onderstreept het belang van moleculaire diagnostiek (DNA-/RNA-sequencing) van het tumorweefsel. Tijdige inzet hiervan is hiermee van belang geworden.