Plaatsbepaling van ipilimumab en nivolumab bij gevorderd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom

Het therapeutische arsenaal voor patiënten met een gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaalcarcinoom is de laatste jaren drastisch veranderd dankzij de beschikbaarheid van pembrolizumab en nivolumab.

Pembrolizumab heeft sinds maart 2021 een positief cieBOM-advies voor behandeling van gemetastaseerde ziekte in de eerste lijn op basis van de KEYNOTE-177-studie, waarin een significant betere PFS werd aangetoond voor pembrolizumab versus chemotherapie (16,5 vs. 8,2; HR: 0,60, p < 0,001).^1,2 

Nivolumab wordt sinds juli 2022 op basis van de DRUP-studie vergoed voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde MSI-H/ dMMR solide tumoren die hebben gefaald op de standaardbehandeling(en) of waarbij geen standaardbehandeling bestaat.³ Op dit moment is pembrolizumab de standaardbehandeling in de eerste lijn en wordt nivolumab ingezet in 2^e of latere lijn voor patiënten die onverhoopt in de eerste lijn zijn behandeld met chemotherapie.

Recent is de combinatiebehandeling met nivolumab en ipilimumab door de EMA goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling voor volwassenen met een MSI-H/dMMR irresectabel of gemetastaseerd colorectaal carcinoom op basis van de CheckMate 8HW-studie.⁴

CheckMate 8HW

De CheckMate 8HW is een open-label gerandomiseerde fase III-studie waarin patiënten met een gemetastaseerd MSI-H/ dMMR colorectaal carcinoom 2:2:1 werden gerandomiseerd tussen behandeling met nivolumab/ipilimumab, nivolumab monotherapie, of chemotherapie. De studie had twee primaire eindpunten: 1) progressievrije overleving (PFS) met nivolumab/ipilimumab versus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling, en 2) PFS met nivolumab/ipilimumab versus nivolumab monotherapie als eerste- of laterelijnsbehandeling. Deze primaire eindpunten werden onderzocht in patiënten met centraal bevestigde MSI-H/dMMR-status.

De studie was positief voor beide eindpunten. Er werd een statistisch significant en klinisch relevant PFS-voordeel aangetoond voor eerstelijnsbehandeling met nivolumab/ ipilimumab (niet bereikt; range 38,4 maanden-niet evalueerbaar) ten opzichte van chemotherapie (5,9; range 4,4-7,8; p < 0,001). Na twee jaar was 72 procent van de patiënten in de nivolumab/ipilimumab-arm progressievrij, ten opzichte van 14 procent in de chemotherapie-arm. Daarnaast was de studie positief voor het tweede primaire eindpunt en was er een significant verschil in PFS met nivolumab/ipilimumab (54,8- niet evalueerbaar) ten opzichte van nivolumab monotherapie (22,1-niet evalueerbaar; HR: 0,62, p < 0,001) ongeacht lijn van behandeling.²

Toevoegen van anti-CTLA-4 aan anti-PD-1 is effectiever dan mono anti-PD-1 bij gemetastaseerd MSI-H/ dMMR colorectaal carcinoom

In de CheckMate 8HW is gekozen voor nivolumab. Hoewel nivolumab en pembrolizumab worden gezien als vergelijkbaar is dit niet formeel onderzocht. In de studie is de effectiviteit van nivolumab monotherapie ten opzichte van chemotherapie niet onderzocht. Formeel kan dus niet geconcludeerd worden dat nivolumab superieur is ten opzichte van chemotherapie.

De toxiciteit was 10 procent meer in de nivolumab/ipilimumab arm dan in de nivolumab arm (graad 1-5 81 procent vs. 71 procent). Graad 3-4 toxiciteit kwam voor in 22 procent en 14 procent respectievelijk. In de nivolumab/ipilimumab arm waren 2 graad 5 events en in de nivolumab arm 1.

Overwegingen

Hoewel de formele vergelijking nivolumab/ ipilimumab versus pembrolizumab voor MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom niet beschikbaar is, is er voldoende informatie beschikbaar over de vergelijkbaarheid van pembrolizumab en nivolumab. De PD-1-remmers hebben dezelfde werking en worden als even effectief beschouwd. Dit is zichtbaar bij vergelijking van de centraal bevestigde dMMR-patiënten in de KEYNOTE-177 en CheckMate 8HW waar de survivalcurves overlappen. Het is dus zeer waarschijnlijk dat nivolumab/ipilimumab eenzelfde voordeel zou laten zien in een vergelijking met pembrolizumab. Hoewel de kans op bijwerkingen 10 procent meer was in de nivolumab/ipilimumab-arm waren dit met name laaggradige bijwerkingen. De kans op ernstige bijwerkingen is in beide armen kleiner ten opzichte van behandeling met chemotherapie. Het is te overwegen om bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, ernstige comorbiditeit of die anderszins kwetsbaar zijn te kiezen voor pembrolizumab, mits zij voldoende draagkracht hebben om bijwerkingen op te vangen. Voor de dagelijkse praktijk kan als vuistregel worden aangehouden dat indien patiënten fit genoeg zijn voor duale chemotherapie en er geen sprake is van autoimmuunaandoeningen waar immuunsuppressiva voor nodig zijn, deze patiënten ook in aanmerking komen voor behandeling met nivolumab/ipilimumab.

EMA heeft nivolumab/ipilimumab goedgekeurd voor zowel gemetastaseerde als irresectabele ziekte. Hoewel alle patiënten in de CheckMate 8HW gemetastaseerde ziekte hadden, is het te overwegen nivolumab/ipilimumab in te zetten in de irresectabele setting. De definitie van irresectabele ziekte is echter nog onvoldoende beschreven in de huidige richtlijn en literatuur. Op dit moment is dus alleen ruimte in de palliatieve irresectabele setting. In de komende jaren zal naar verwachting meer duidelijkheid komen over de definitie van irresectabele ziekte en de waarde van neoadjuvante en inductieimmuuntherapie.

Conclusie

Op basis van de data van de Checkmate 8HW-studie is de voorkeursbehandeling in de eerste lijn voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/ dMMR colorectaal carcinoom nivolumab/ ipilimumab. In het geval van comorbiditeit of kwetsbaarheid kan uitgeweken worden naar pembrolizumab in eerste lijn vanwege een kleinere kans op ernstige bijwerkingen.