Radiotherapie gecombineerd met cetuximab bij de behandeling van lokaal vergevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een lid van de HER/ErbB-familie van tyrosinekinaseceloppervlaktereceptoren, die ontregeld zijn in vele tumoren. In bijna alle gevallen van hoofd-halscarcinomen is er sprake van overexpressie van EGFR.
In preklinische studies bleek radiotherapie de expressie van EGFR te verhogen en bleek blokkade van EGFR-signaaltransductie kankercellen gevoeliger te maken voor radiotherapie [1].
Cetuximab is een antilichaam dat zich richt tegen het extracellulaire domein van de EGFR-receptor en zo activatie van de receptor blokkeert. In eerdere studies werd aangetoond dat cetuximab in combinatie met radiotherapie goed werd verdragen en dat cetuximab alleen of in combinatie met cisplatine een tumorrespons te zien gaf bij patiënten met een platinarefractair hoofdhalscarcinoom [2].

Studieopzet en patiëntenkarakteristieken
Onlangs zijn de resultaten gepubliceerd van een fase III-studie waarin patiënten met een primair, lokaal vergevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (stadium III/IV orofarynx-, hypofarynx- of larynxcarcinoom) werden gerandomiseerd tussen radiotherapie alleen of radiotherapie in combinatie met cetuximab [3]. Het betrof patiënten die primair werden behandeld, met meetbare ziekte en een Karnofsky-score van minimaal 60 procent.Verhoogde EGFR-expressie in de tumor was niet vereist. Stratificatie werd verricht op basis van de Karnofskyindex (60-80 versus 90-100), halsklieren (negatief versus positief), stadium (T1-3 versus T4) en het bestralingsschema. De onderzoekers konden vooraf per centrum kiezen uit 3 verschillende radiotherapieschema’s (zie tabel 1). De hoofdonderzoeker beoordeelde de kwaliteit van de gegeven radiotherapie op basis van een centrale review. Alle data werden verzameld en geanalyseerd door de sponsor: de firma ImClone Systems.
Cetuximab werd gestart in de week voor de radiotherapie met een oplaaddosis van 400 mg/m², gevolgd door een wekelijkse toediening van 250 mg/m² tijdens de gehele duur van de radiotherapie.
Cetuximab werd gestopt bij graad 3-4 allergische reacties, maar niet voor radiotherapiegerelateerde toxiciteit.
Het primaire eindpunt van de studie was de duur van de regionale controle, gedefinieerd als de afwezigheid van lokale progressie tijdens de geplande follow-upvisites (intention to treatbasis).
Secundaire eindpunten waren de progressievrije overleving, totale overleving, respons en toxiciteit.
Er werden in totaal 424 patiënten gerandomiseerd (213 in de arm met radiotherapie alleen en 211 in de arm met cetuximab). De groepen waren goed gebalanceerd. Het merendeel van de patiënten (circa 60 procent) betrof patiënten met orofarynxcarcinoom, waarvan 135 (63 procent) in de arm met radiotherapie alleen en 118 (56 procent) in de arm met cetuximab. Van de patiënten had 90 procent een Karnofsky-score van ≥ 80 procent.

Tabel 1.    

Resultaten
Er was een significant verschil van 9,5 maanden in de mediane duur van de regionale controle (24,4 maanden voor radiotherapie met cetuximab versus 14,9 maanden voor radiotherapie alleen; HR 0,68, p = 0,005). Opvallend was dat dit verschil alleen werd gezien in de groep met orofarynxcarcinoom; in deze groep was het verschil zelfs 26 maanden (49 versus 23 maanden; HR 0,61). De 3-jaars locoregionale controle voor de gehele groep was 47 procent voor de cetuximab-arm versus 34 procent voor de controlegroep. De mediane overleving was met 49 versus 29,3 maanden (verschil 19,7 maanden) tevens significant verschillend; ook dit werd alleen gezien in de subgroep met orofarynxcarcinoom. Indien naar de bestralingsschema’s werd gekeken, was er alleen een significant verschil in mediane overleving te zien voor het concomitant boost-schema (> 66 versus 31 maanden; HR 0,64). Er was geen verschil in het percentage patiënten dat afstandsmetastasen ontwikkelde. De toegevoegde graad 3-4 toxiciteit van cetuximab was beperkt en betrof met name huidklachten (acne/rash), hoofdpijn, jeuk en infusiegerelateerde reacties (zie tabel 2).

Bespreking
Deze studie laat zien dat bij patiënten met een lokaal vergevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied toevoeging van cetuximab aan intensieve radiotherapie een significante verlenging geeft van de duur van de locoregionale controle en de totale overleving, zonder sterke toename van de toxiciteit. Bij subgroepanalyse lijkt dit effect alleen te worden gezien bij patiënten met een orofarynxcarcinoom, en in combinatie met het concomitant boost-radiotherapieschema.
In het editorial was kritiek op het feit dat de radiotherapieschema’s niet gelijk waren binnen de studie [4]. Het belangrijkste bezwaar was echter dat de combinatie van radiotherapie en cetuximab niet is vergeleken met de huidige standaard: radiotherapie met cisplatinumbevattende chemotherapie [5, 6]. De 3-jaarsoverleving is daarmee verbeterd van circa 20 tot 25 procent naar circa 30 tot 35 procent. Dit gaat echter wel ten koste van toegenomen toxiciteit. Bij patiënten waar chemotherapie is gecontraïndiceerd gaat de voorkeur uit naar geaccelereerde en/of gehyperfractioneerde radiotherapie [6]. Het aantal patiënten met een Karnofsky-index van < 80 procent bedroeg in deze studie slechts 10 procent, zodat niet duidelijk is of vooral patiënten in een te slechte conditie voor chemotherapie voordeel hebben van de toevoeging van cetuximab aan radiotherapie.
Gezien het eerder vermelde zal uit verdere studies moeten blijken of toevoeging van cetuximab ten minste even effectief is als cisplatinum, en of cetuximab toegevoegd aan chemoradiatie additionele waarde heeft. Recentelijk is een fase II-studie gepubliceerd van 22 patiënten met een stadium III/IV plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied [7] behandeld met cisplatinum en concomitant boost-radiotherapie in combinatie met cetuximab. Deze studie is helaas voortijdig gesloten in verband met een onverwacht hoog aantal ernstige adverse events.
Conclusie Toevoeging van cetuximab aan hoge doses radiotherapie bij patiënten met een lokaal vergevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied geeft een significante verlenging van de locoregionale controle en totale overleving, zonder grote toename van toxiciteit.
Deze resultaten gelden vooral voor patiënten met een orofarynxcarcinoom en bij toepassen van hyperfractionering.
Nader onderzoek zal moeten aantonen of deze combinatie even effectief is als de huidige standaardchemoradiatie. Voor enkele patiënten met een orofarynxcarcinoom bij wie chemotherapie gecontraïndiceerd is, kan toevoeging van cetuximab aan geaccelereerde en/of gehyperfractioneerde radiotherapie worden overwogen.

Tabel 2.