Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 6-2-2014
  • E-pubdatum
  • 6-2-2014

Radium-223 bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Download PDF

Introductie

Gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom (CRPC), gedefinieerd als tumorgroei ondanks adequaat onderdrukte testosteronconcentratie (< 50 ng/dl dan wel < 1,7 nmol/l) middels LHRHanalogonbehandeling of chirurgische castratie, kan een indicatie zijn voor palliatieve systeemtherapie. Als eerstelijns behandeling van CRPC heeft docetaxel in combinatie met lage doses prednison een verlenging laten zien van zowel de progressievrije overleving (PFS) als de totale overleving (OS) in vergelijking met mitoxantrone, eveneens in combinatie met prednison.[1, 2] De mediane overlevingswinst bedraagt 2,4 maanden (18,9 versus 16,5 maanden; HR 0,76; P = 0,009) in de initiële analyse en 2,9 maanden (HR: 0,79; P = 0,004) in de update van 2008[3].
Radium-223 is een radiofarmacon dat vrijwel alleen alfadeeltjes uitzendt. Het bindt selectief aan gebieden met verhoogd botmetabolisme[4], waarbij stapeling preferentieel plaatsvindt in gebieden van verhoogde osteoblastenactiviteit[5]. Weefselschade vindt plaats door DNA-breuken, met een gelokaliseerd cytotoxisch resultaat. De alfadeeltjes hebben een korte penetrantie (< 100 micrometer), waardoor een beperkte toxiciteit optreedt buiten die gebieden waar de stof zich bindt, zoals het beenmerg.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

De in deze publicatie besproken studie (ALSYMPCA-studie) betreft toepassing van radium-223 bij CRPC-patiënten met botmetastasen, beperkte lymfekliermetastasering en geen teken van viscerale metastasen[6]. Bij 42 procent van de patiënten is geen voorafgaande behandeling met docetaxel gegeven. Redenen hiervoor zijn gedefinieerd in het studieprotocol: weigering door de patiënt, te slechte conditie van de patiënt voor chemotherapie of het niet beschikbaar zijn van docetaxel. Het is onduidelijk hoe deze keuze op individuele basis is gemaakt voor de patiënten.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

Voor CRPC-patiënten met ziekteprogressie tijdens of (kort) na docetaxel was er ten tijde van de inclusie van de hier besproken studie geen standaard tweedelijns behandeling. Bij progressie minstens 6 maanden na beëindigen van eerstelijns behandeling met docetaxel kan herbehandeling met docetaxel plaatsvinden.
Voor de tweedelijns behandeling van CRPC zijn recentelijk meerdere opties beschikbaar gekomen: cabazitaxel[7], abirateron[8] en enzalutamide[9]. Cabazitaxel geeft ten opzichte van mitoxantron een overlevingswinst van 2,4 maanden (HR: 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; P < 0,0001). Abirateron in combinatie met prednison geeft ten opzichte van prednison alleen een overlevingswinst van 3,9 maanden (HR: 0,66; 95% CI: 0,55-0,78; P < 0,001). Enzalutamide geeft ten opzichte van placebo een overlevingswinst van 4,8 maanden (HR: 0,63; 95% CI: 0,53-0,75, P < 0,001).
Voor al deze gegevens geldt dat er geen onderscheid wordt gemaakt tussen patiënten met alléén PSA-stijging, botmetastasen of viscerale metastasen als uiting van progressieve ziekte.
Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor docetaxelbehandeling is er tot op heden geen standaard geaccepteerde behandelstrategie behoudens supportive care. Wel is er de mogelijkheid te behandelen met strontium-89 of samarium-153. Deze radionucliden genereren bètastraling en kunnen een gunstig effect op pijn hebben bij patiënten met pijnlijke botmetastasen. Soms kan deze behandeling aanleiding geven tot langdurige myelosuppressie. Deze middelen worden al vele jaren ingezet, maar er zijn geen studies die overlevingswinst van deze behandelingen hebben aangetoond[10].

3. Methode en kwaliteit van de studie

Het betreft een internationaal, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek in 136 centra in 19 landen. Inclusie vond plaats tussen juni 2008 en februari 2011. Er werden 921 patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen 6 injecties met radium-223 (50 kBq/kg i.v.) eenmaal per 4 weken of placebo. Er werd gestratificeerd naar al dan niet voorbehandeling met docetaxel, alkalische fosfatase (AF) boven of onder normaal (220 U/l) en al dan niet behandeling met een bisfosfonaat.
Alle patiënten hadden CRPC met pijnlijke ossale metastasen waarvoor behandeling met analgetica of palliatieve radiotherapie in de 12 weken voorafgaand aan de start van de studie was geïndiceerd. Daarnaast was er sprake van een PSA hoger dan 5 ng/ml en tweemaal achtereenvolgend stijging van het PSA indicatief voor progressieve ziekte, een ECOG-performance 0-2, een levensverwachting gelijk aan of meer dan 6 maanden, adequate lever-, nierfunctie en bloedbeeld. Patiënten die voorafgaande chemotherapie hadden gehad, moesten zijn hersteld van de bijwerkingen en minstens 4 weken ervoor de laatste kuur hebben ontvangen. Bestraling van meer dan de helft van het lichaam, behandeling met radio-isotopen minder dan 24 weken tevoren, een bloedtransfusie of behandeling met erytropoëtine-analogen minder dan 4 weken tevoren, maligne lymfadenopathie groter dan 3 cm in de korte as, aanwijzingen voor viscerale metastasen en/of (dreigende) myelumcompressie waren reden tot exclusie.
Primair eindpunt was totale overleving (OS). Belangrijkste secundaire eindpunten waren tijd tot AF-stijging (≥ 25 procent vanaf de laagst bekende waarde of ≥ 25 procent boven de normaalwaarde bij patiënten met normale waarden, bevestigd minstens 3 weken later), mate van AF-respons (≥ 30 procent reductie ten opzichte van baseline, bevestigd minimaal 4 weken later), tijd tot eerste botcomplicatie (tijd tot eerste antalgische radiotherapie, nieuwe symptomatische pathologische fractuur, myelumcompressie of tumorgerelateerde orthopedische ingreep), mate van normalisatie van AF (bij patiënten die op baseline verhoogd AF hadden en gemeten na 12 weken, bevestigd minstens 2 weken later) en tijd tot PSA-stijging. Kwaliteit van leven werd geëvalueerd met behulp van de FACT-Pvragenlijst (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate).
De studie was opgezet om met een power van 90 procent een HR van 0,76 voor de kans op overlijden aan te tonen in de radium- 223-groep ten opzichte van de placebogroep, met een tweezijdige significantie van 0,05. Hiervoor waren 900 patiënten nodig. Er werd een interim-analyse gepland na ongeveer 50 procent van de events. Alle gegevens werden verzameld alvorens cross-over van placebo naar radium-223 plaatsvond. Er wordt geen informatie over cross-over naar andere werkzame vervolgbehandelingen in deze patiëntenpopulatie gerapporteerd.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

De mediane leeftijd van de patiënten was 71 jaar, waarbij respectievelijk 28 en 29 procent (radium-223 versus placebo) ouder was dan 75 jaar. Van de patiënten hadden respectievelijk 57 en 55 procent verhoogd AF. Ongeveer 40 procent van de patiënten gebruikte bisfosfonaten. Van de patiënten had 57 procent een voorafgaande behandeling met docetaxel gehad en 13 procent van de patiënten had een ECOG-performance 2. Ongeveer 40 procent van de patiënten had meer dan 20 botmetastasen of een superscan.
Ten tijde van de geplande interim-analyse (314 events) was het primaire eindpunt behaald en werd de studie gesloten. De gerapporteerde data van deze studie betreffen 528 events. Respectievelijk 63 procent van de patiënten in de radium-223-groep en 47 procent van de patiënten in de placebogroep hadden de 6 geplande studiebehandelingen gekregen. De mediane OS in de radium-223-groep bedroeg 14,9 maanden versus 11,3 maanden in de placebogroep (HR: 0,70; 95% CI: 0,58-0,83, P < 0,001). In alle subgroepen werd een statistisch significant effect op OS gezien voor radium-223. Voor alle secundaire eindpunten was er een significant voordeel voor radium- 223 in vergelijking met placebo: tijd tot eerste botcomplicatie 15,6 versus 9,8 maanden (HR: 0,66; 95% CI: 0,52-0,83; P < 0,001), tijd tot AF-stijging mediaan 7,4 versus 3,8 maanden (HR: 0,17; 95% CI: 0,13-0,22; P < 0,001), tijd tot PSA-stijging mediaan 3,6 versus 3,4 maanden (HR: 0,64; 95% CI: 0,54-0,77; P < 0,001), kans op AFrespons 47 versus 3 procent (P <0,001) en kans op AF-normalisatie 34 versus 1 procent (P < 0,001). In de groep patiënten die eerder was behandeld met docetaxel bedroeg de mediane OS na radium-223 14,4 versus 11,3 maanden na placebo (HR: 0,71; 95% CI: 0,56-0,89).
In de groep patiënten die geen docetaxel hadden gehad was de mediane OS na radium-223 16,1 versus 11,5 maanden na placebo (HR: 0,74; 95% CI: 0,56-0,99). Het aantal patiënten dat bijwerkingen meldde was lager in de radium-223-groep dan in de placebogroep. Er was een lage frequentie hematologische bijwerkingen (graad 3-5 trombopenie: 6 procent in de radium-223-groep versus 2 procent in de placebogroep; graad 3-4 neutropenie: 3 procent in de radium-223-groep versus 1 procent in de placebogroep). Niet-hematologische bijwerkingen traden in beide studiearmen ongeveer in gelijke frequentie op.

Samenvattend

De resultaten van deze studie tonen een duidelijke winst in het primaire eindpunt (OS) aan voor radium-223 ten opzichte van placebo bij patiënten met CRPC. Ook voor de secundaire eindpunten (tijd tot eerste botcomplicatie, tijd tot AF-stijging, tijd tot PSA-stijging, grotere AF en AF-normalisatie) werd een statistisch significant effect van radium-223 waargenomen. Radium-223-behandeling gaat gepaard met weinig bijwerkingen.
Een deel van de patiënten in deze studie (43 procent) is met studiemedicatie behandeld zonder voorbehandeling met docetaxel. De overige patiënten hebben studiebehandeling gehad na een voorafgaande behandeling met docetaxel. De redenen om op individuele basis af te zien van de standaardbehandeling met docetaxel in de eerste lijn zijn niet inzichtelijk. Radium-223 had een significant effect op OS bij zowel patiënten die eerder waren behandeld met docetaxel als bij hen die dit middel niet eerder hadden gehad. Dit maakt de beoordeling volgens de PASKWIL-criteria lastig.
Echter: ervan uitgaande dat bij het merendeel van de patiënten om een terechte reden werd afgezien van docetaxel en omdat de resultaten van radium-223 in beide patiëntengroepen vergelijkbaar zijn, wordt de studie in zijn geheel gewogen.
De verkregen resultaten in deze studie gelden uitsluitend voor de groep patiënten met CRCP en uitsluitend botmetastasen en beperkte lymfogene (< 3 cm) metastasen. Dit is het merendeel van de patiënten met CRPC in de dagelijkse praktijk.
Een vergelijking van de resultaten van behandeling met radium-223 met die van andere behandelingen die patiënten post-docetaxel kunnen krijgen in Nederland is niet mogelijk daar hierover geen gegevens beschikbaar zijn. Over de effectiviteit van radium-223 na twee of meer lijnen systemische therapie voor CRPC zijn geen gegevens bekend.

5. Kosten

Radium-223 is verpakt in een flesje van 6 ml (1.000 kBq/ml). De kosten van één flesje (voldoende voor de behandeling van een patiënt tot 120 kg bij de geadviseerde dosering van 50 kBq/kg gedurende 1 maand) zijn 4.726,75 euro. De mediane behandelduur in deze studie was 6 maanden.

Conclusie

De resultaten van deze studie kunnen volgens de PASKWIL-criteria worden beoordeeld. Bij CRPC-patiënten met alleen botmetastasen en beperkte lymfekliermetastasen die niet in aanmerking komen voor docetaxel of die eerder zijn behandeld met docetaxel leidt radium- 223 tot een significante verlenging van de OS in vergelijking met placebo (overlevingswinst: 3,6 maanden; HR: 0,70; 95% CI: 0,58- 0,83; P < 0,001) en hanteerbare toxiciteit.

Tabel 1. Resultaten ALSYMPCA-studie6 afgezet tegen de PASKWIL-criteria.
Palliatief, effectiviteit
winst totale overleving 14,9 vs 11,3 maanden
(HR: 0,70, 95% CI: 0,58-0,83, P < 0,001)
+
winst progressievrije overleving   ?
Bijwerkingen
lethaal < 5% < 1% versus 0% +
acuut, ernstig < 25% geen +
chronisch < 10% onbekend ?
Kwaliteit van leven
geen ernstige deterioratie   +
Impact van behandeling
acceptabele behandellast   +
Level of evidence 1 fase III-studie +
Medicijnkosten € 4.726,75 per 4 weken  

Referenties 

  1. Van Bochove A, Guchelaar HJ, Otter R, et al; NVMO-commissie BOM. Docetaxel bij het hormoonrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2005;8(2):47-9.
  2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
  3. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242-5.
  4. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 2):6250s-7s.
  5. Henriksen G, Breistøl K, Bruland ØS, et al. Significant antitumor effect from bone- seeking, alpha-particle-emitting (223)Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model. Cancer Res 2002;62(11):3120-5.
  6. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.
  7. Tjan-Heijnen VCG, Kerst JM, Eskens FALM, et al; NVMO-commissie BOM. Cabazitaxel bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2011;14(3):17-21.
  8. Kerst JM, Eskens FALM, Gelderblom AJ, et al; NVMO-commissie BOM. Abirateron bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2012;15(1):22-5.
  9. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
  10. Landelijke richtlijn Prostaatcarcinoom versie 2.0 (conceptversie d.d. 21 mei 2013; www.oncoline.nl) www.oncoline.nl.