Retifanlimab en chemotherapie bij gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus

Inleiding

De diagnose plaveiselcelcarcinoom van de anus wordt in Nederland jaarlijks bij ruim 300 patiënten gesteld.¹ De ziekte is geassocieerd met HPV-besmetting en het risico neemt verder toe bij gebruik van immuunsuppressieve medicatie. Hiv-patiënten hebben een 25 tot 35 maal verhoogd risico. In 14% van de gevallen is het anuscarcinoom reeds gemetastaseerd ten tijde van de primaire diagnose en ongeveer 40% van de patiënten ontwikkelt na primaire behandeling recidief of metastasen. De 5-jaars overleving bij gemetastaseerde ziekte bedraagt ongeveer 36%. De huidige standaard eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd anuscarcinoom bestaat uit carboplatine en paclitaxel en is gebaseerd op de resultaten van de fase II International Multicentre Study in Advanced Anal Cancer (InterAACT), waarin een overlevingswinst van 8 maanden werd aangetoond ten opzichte van cisplatine en 5-fluorouracil.²

Retifanlimab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen PD-1. In een fase II-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd anuscarcinoom, die ziekteprogressie vertoonden onder platinumbevattende chemotherapie, leidde monotherapie met retifanlimab tot een objectieve responskans (ORR) van 13,8% (95%-BI: 7,6-22,5), een mediane responsduur (DoR) van 9,5 maanden, en een mediane progressievrije overleving (PFS) van 2,3 maanden.³ In de hier te bespreken POD1UM-303/InterAACT-2-studie wordt de waarde van toevoeging van retifanlimab aan eerstelijns chemotherapie onderzocht bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus.^4,5 EMA heeft retifanlimab in combinatie met carboplatine en paclitaxel geregistreerd als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een gemetastaseerd of lokaal gevorderd en irresectabel plaveiselcelcarcinoom van de anus.

Kankersoort en lijn van behandeling

Retifanlimab toegevoegd aan eerstelijns palliatieve behandeling met carboplatine en paclitaxel werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus. 

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de POD1UM-303/InterAACT-2-studie werd eerstelijns palliatieve behandeling met retifanlimab met carboplatine en paclitaxel vergeleken met placebo met carboplatine en paclitaxel. Dit is conform de huidige standaard eerstelijnsbehandeling in Nederland.

Methoden van de studie

De POD1UM-303/InterAACT-2-studie is een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde multicenter fase III-studie voor patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. In geval van hiv-infectie moest sprake zijn van een CD4-getal van meer dan 200/microliter en een negatieve viral load in het bloed. Patiënten met stabiele hersenmetastasen mochten deelnemen als ze geen behandeling met steroïden nodig hadden. Patiënten die eerder systemisch (neoadjuvant, adjuvant of met definitieve chemoradiotherapie) waren behandeld werden geëxcludeerd, tenzij de behandeling ten minste 6 maanden voor inclusie was afgerond.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen 4-wekelijkse intraveneuze behandeling met retifanlimab 500 mg of placebo op dag 1 in combinatie met carboplatine (AUC 5 op dag 1) en paclitaxel (80 mg/m2 op dag 1, 8 en 15). De behandeling werd gestratificeerd naar PD-L1-expressie (< 1% versus ≥ 1%), ziektestatus (lokaal gevorderd versus gemetastaseerd) en regio (Australië, Europa, Noord-Amerika, of Groot-Brittannië versus de rest van de wereld). De chemotherapie werd gedurende maximaal 6 cycli en retifanlimab werd maximaal 12 maanden gegeven. Dosisaanpassing van carboplatine en paclitaxel in geval van bijwerkingen was toegestaan. Behandelonderbreking van carboplatine en paclitaxel was toegestaan, maar voor een maximale duur van 6 weken.

Dosisaanpassing van retifanlimab was niet toegestaan, behandelonderbreking voor een maximale duur van 12 weken wel, tot het moment waarop de bijwerkingen waren afgenomen tot graad 0-1. In geval van progressie vond deblindering plaats en kwamen patiënten uit de placebogroep in aanmerking voor cross-over naar tweedelijns retifanlimab monotherapie, mits ze een ECOG-performancestatus van maximaal 2 hadden en er geen sprake was van nieuwe of progressieve hersenmetastasen. Het primaire eindpunt van de studie was PFS, geblindeerd en onafhankelijk centraal vastgesteld volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder andere overleving (OS), ORR, DoR, en veiligheid. Een evaluatie CT-scan van thorax, abdomen en pelvis werd elke 8 weken gemaakt. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTCAE 5.0. Patient reported outcomes (middels de vragenlijsten EuroQol-5D, QLQ-C30, QLQ-ANL27) werden gemeten bij de eerste en tweede behandelcyclus en daarna elke 8 weken.

Volgens het ontwerp van de studie waren 300 patiënten en 207 events nodig om bij een eenzijdige alfa van 0,025 met 80% power een verschil in PFS vast te kunnen stellen als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,67 is. Indien de analyse voor PFS positief was, kon de alfa worden hergebruikt voor het testen van OS. In een interim-analyse voor PFS werd niet voorzien, wel in een interim-analyse voor OS, die zou plaatsvinden ten tijde van de definitieve PFS-analyse. De finale OS-analyse zou plaatsvinden als 165 patiënten overleden waren waarbij met 70% power bij een eenzijdige alfa van 0,025 een verschil in overleving kon worden aangetoond als de werkelijke HR 0,67 was. In het studieprotocol wordt niet beschreven dat bij de analyse van OS gecorrigeerd zou worden voor cross-over.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen november 2020 en juli 2023 werden 308 patiënten geïncludeerd door 70 centra in Azië, Europa, Noord- en Zuid-Amerika en Australië: 154 patiënten in de retifanlimabgroep en 154 patiënten in de placebogroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelarmen waren vergelijkbaar: 72% was vrouw, 4% was hiv-positief, 82% had gemetastaseerde ziekte en de meerderheid was Kaukasisch. Bij 91% van de patiënten toonde de tumor ten minste 1% PD-L1-expressie. Ten tijde van de data-cutoff voor de PFS-analyse op 15 april 2024 bedroeg de mediane follow-up 7,6 maanden in de retifanlimabgroep en 7,1 maanden in de placebogroep. Er waren 202 patiënten met een PFS-event.

Het primaire eindpunt PFS in de intention to treat-populatie was statistisch significant beter in de retifanlimabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,63 [95%-BI: 0,47-0,84]; tweezijdige p = 0,0012). De mediane PFS bedroeg 9,3 maanden (95%-BI: 7,5-11,3) in de retifanlimabgroep en 7,4 maanden (95%-BI: 7,1- 7,7) in de placebogroep. Ten tijde van de interim-analyse was het secundaire eindpunt OS niet statistisch significant beter in de retifanlimabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,70 [95%-BI: 0,49-1,01]; eenzijdige p = 0,027). De mediane OS bedroeg 29,2 maanden (95%-BI: 24,2-niet bereikt) in de retifanlimabgroep en 23,0 maanden (95%-BI: 15,1-27,9) in de placebogroep.

Recent werden de resultaten van de definitieve OS-analyse gepubliceerd.⁵ De mediane follow-up bedroeg 26,3 maanden in de retifanlimabgroep en 20,6 maanden in de placebogroep. Het verschil in OS tussen de retifanlimabgroep en de placebogroep was niet statistisch significant (HR: 0,75 [95%-BI: 0,55-1,01]; eenzijdige p = 0,0305). De mediane OS was 32,8 maanden (95%-BI: 25,7-44,5) in de retifanlimabgroep en 22,2 maanden (95%-BI: 15,7-27,2) in de placebogroep. In de placebogroep kregen 77 patiënten (50%) na progressie een vervolgbehandeling met retifanlimab. Om te corrigeren voor de invloed van cross-over op OS in de placebogroep werden twee analyses verricht volgens de Inverse Probability of Censoring Weights (IPCW) en de Rank Preserving Structural Failure Time (RPSFT)-methode. Met het IPCW-model werd een aangepaste HR van 0,53 (95%-BI: 0,36- 0,79) met nominale p < 0,0001 en met het RPSFT-model werd een aangepaste HR van 0,63 (95%-BI: 0,47-0,86) en nominale p = 0,0017 gevonden.

In de retifanlimabgroep ontvingen 154 patiënten (100%) ten minste 1 dosis medicatie en in de placebogroep kregen 152 patiënten (99%) ten minste 1 dosis medicatie. In de retifanlimabgroep staakten 17 patiënten (11%) de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. In de placebogroep gebeurde dat bij 4 patiënten (3%). In de publicaties wordt niet vermeld hoe vaak dosisreductie nodig was. De mediane behandelduur was 7,4 maanden in de retifanlimabgroep en 6,8 maanden in de placebogroep. In totaal hadden 128 patiënten (83%) in de retifanlimabgroep en 114 patiënten (75%) in de placebogroep een bijwerking van graad 3 of hoger. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren neutropenie (35% versus 27%) en anemie (20% in beide behandelgroepen). Er waren 4 patiënten (3%) overleden als gevolg van bijwerkingen in de retifanlimabgroep en 1 patiënt (1%) in de placebogroep. De resultaten van de kwaliteit-van-levenanalyse zijn niet bekend. In de retifanlimabgroep kregen 83 patiënten (54%) een vervolgbehandeling na progressie en in de placebogroep waren dat 66 patiënten (43%). De meeste patiënten kregen chemotherapie, soms gecombineerd met radiotherapie.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De in de studie gegeven chemotherapie komt overeen met de internationale en Nederlandse standaard. De toepassing van placebo verkleint het risico op bias. De statistische paragraaf in het protocol waarin het benodigde aantal events en de beoogde HR worden beschreven is grotendeels zwartgelakt. De in dit rapport beschreven aantallen zijn afkomstig uit de publicatie en konden niet in het studieprotocol worden geverifieerd.

Patiënten in de placebogroep konden op basis van de resultaten van de POD1UM-202-studie na progressie met retifanlimab worden behandeld. Vanuit de veronderstelling dat deze cross-over de OS kan hebben beïnvloed, zijn aanvullende analyses voor OS verricht. Deze analyses staan niet in het studieprotocol of de amendementen vermeld. Cross-over is verdedigbaar als een experimentele behandeling bewezen zinvol is in latere lijn.⁶ Dat is voor retifanlimab bij anuscarcinoom niet het geval. De fase II-studie met tweedelijns monotherapie retifanlimab liet een ORR zien van slechts 13,8% (met ondergrens van het 95%-BI van 7,6%) met een mediane PFS van 2,3 maanden.³ Het is bovendien onzeker of het effect van retifanlimab hetzelfde is wanneer het in de placebogroep gestart wordt na progressie, ten opzichte van starten in eerste lijn in combinatie met chemotherapie. Het aantal patiënten dat een vervolgbehandeling kreeg is lager in de placebogroep dan in de retifanlimabgroep, hetgeen de OS ook negatief beïnvloed kan hebben. De vermelde p-waarden zijn nominaal en derhalve slechts hypothese-genererend. Om deze redenen worden de resultaten van de voor cross-over gecorrigeerde post-hoc-analyses voor OS niet bij de beoordeling betrokken.

Discussie

In de POD1UM-303/InterAACT-2-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt PFS van eerstelijns palliatieve behandeling met retifanlimab en chemotherapie ten opzichte van placebo en chemotherapie bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus (HR: 0,63 [95%-BI: 0,47-0,84]; p = 0,0012). De toename van 1,9 maanden in mediane PFS voldoet niet aan de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden voor een positief advies. Het verschil in OS tussen de retifanlimabgroep en de placebogroep was niet statistisch significant (HR: 0,75 [95%-BI: 0,55-1,01]; tweezijdige p = 0,0610). Om deze reden zijn de staartcriteria niet toepasbaar.

De enige andere gerandomiseerde studie in deze setting, de SCARCE C17-02 PRODIGE 60-studie, liet geen duidelijk voordeel zien van de toevoeging van atezolizumab aan eerstelijns chemotherapie, hoewel deze studie niet was ontworpen op directe vergelijking tussen de behandelgroepen.⁷ Meerdere studies in latere lijn lieten een beperkte meerwaarde van immuuntherapie zien als monotherapie bij gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus.⁸ Hierdoor is er vooralsnog geen rol voor immuuntherapie bij de behandeling van het anuscarcinoom.

Kosten

De behandeling met retifanlimab kost in standaarddosering van 500 mg 11.990 euro per behandelcyclus van 28 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. juli 2026). Bij een mediaan aantal van 9 cycli komen de totale medicatiekosten op 107.910 euro. Dit is exclusief de kosten voor carboplatine en paclitaxel.

Conclusie

In de hier besproken POD1UM-303/InterAACT-2-studie wordt bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anus een statistisch significant langere PFS gezien na eerstelijns palliatieve behandeling met retifanlimab en chemotherapie dan na placebo en chemotherapie (HR: 0,63 [95%-BI: 0,47-0,84]; p = 0,0012) met een verschil in mediane PFS van 1,9 maanden. Deze resultaten voldoen niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023- criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden.