Serplulimab als eerstelijnsbehandeling bij het gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus

Inleiding

De incidentie van het oesofaguscarcinoom is in Nederland de laatste jaren fors toegenomen: van 1.100 diagnoses in 2000 naar ruim 2.700 in 2023.1 Deze stijging betreft vooral adenocarcinomen van de oesofagus. Het aantal plaveiselcelcarcinomen in Nederland blijft stabiel en betreft thans minder dan 30% van het totaal aantal oesofaguscarcinomen. Wereldwijd is ongeveer 90% van het totaal aantal oesofaguscarcinomen een plaveiselcelcarcinoom. Bijna de helft van de patiënten met een oesofaguscarcinoom heeft reeds metastasen op afstand bij het stellen van de diagnose. Combinatiebehandeling met een fluoropyrimidine en een platinumderivaat is de standaard eerstelijnsbehandeling voor lokaal uitgebreide of gemetastaseerde ziekte. In Nederland wordt meestal een combinatiebehandeling met oxaliplatine en capecitabine of 5-fluorouracil gegeven. Bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus met PD-L1-positieve ziekte kan hieraan nivolumab (bij PD-L1 tumor proportion score [TPS] ≥ 1%) of pembrolizumab (bij PD-L1 combined positive score [CPS] ≥ 10) worden toegevoegd.^2,3

Serplulimab is een gehumaniseerd IgG4 monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-1. In de hier te bespreken ASTRUM-007-studie wordt behandeling met chemotherapie en serplulimab vergeleken met chemotherapie en placebo bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd PD-L1-positief plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus.⁴ EMA heeft serplulimab geregistreerd in combinatie met een fluoropyrimidine en een platinumderivaat als eerstelijnsbehandeling voor volwassen patiënten met irresectabel lokaal gevorderd, gerecidiveerd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus, waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een CPS ≥ 5.

Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijnsbehandeling met serplulimab toegevoegd aan chemotherapie werd onderzocht bij patiënten met een irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd PD-L1-positief plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de ASTRUM-007-studie wordt palliatieve behandeling met serplulimab toegevoegd aan cisplatine en 5-fluorouracil vergeleken met cisplatine, 5-fluorouracil en placebo. In Nederland wordt aan patiënten met een gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus meestal systemische behandeling gegeven met chemotherapie in een doubletregime, bestaande uit een combinatie van een fluoropyrimidine en een platinumderivaat (meestal oxaliplatine). Voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met PD-L1-positieve ziekte kan hieraan nivolumab (bij TPS ≥ 1%) of pembrolizumab (bij CPS ≥ 10) worden toegevoegd. Deze middelen waren tijdens de looptijd van deze studie nog niet beschikbaar. Hiermee voldoet de controlegroep van deze studie aan de Nederlandse praktijk op het moment dat de studie werd uitgevoerd.

Methoden van de studie

De ASTRUM-007-studie is een gerandomiseerde placebogecontroleerde multicenter fase III-studie voor patiënten met een PD-L1-positief irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus. Om voor inclusie in aanmerking te komen, dienden patiënten tussen de 18 en 75 jaar oud te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest sprake zijn van radiologisch evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 en de tumor moest PD-L1 positief zijn, gedefinieerd als CPS ≥ 1. Patiënten met hersenmetastasen mochten niet deelnemen. Er mocht geen eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte gegeven zijn. Adjuvante of neoadjuvante behandeling met chemotherapie diende meer dan 6 maanden voor inclusie te zijn afgerond en radicale (chemo)radiotherapie diende meer dan 12 maanden voor inclusie te zijn afgerond. In de 14 dagen voor randomisatie mochten geen immunosuppressiva gebruikt zijn, met uitzondering van prednison tot maximaal 10 mg per dag en inhalatie- of topicale steroïden.

Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met chemotherapie en serplulimab en chemotherapie en placebo. De chemotherapie bestond uit intraveneus cisplatine (50 mg/m² op dag 1) en 5-fluorouracil (1200 mg/m² continu gedurende dag 1 en 2) in cycli van 2 weken (maximaal 8 cycli cisplatine en maximaal 12 cycli 5-fluorouracil). Serplulimab 3 mg/kg of placebo werd elke 2 weken intraveneus toegediend gedurende maximaal 2 jaar of tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of intrekken van consent. De behandeling werd gestratificeerd naar PD-L1-expressie (CPS ≥ 10 versus CPS < 10), leeftijd (≥ 65 jaar versus < 65 jaar) en stadium (lokaal uitgebreid versus gemetastaseerd). Dosisaanpassing van de chemotherapie en behandelonderbreking van de chemotherapie en serplulimab of placebo was toegestaan. De behandeling met chemotherapie werd gestaakt na een behandelonderbreking vanwege toxiciteit van meer dan 6 weken. De behandeling met serplulimab of placebo werd gestaakt na een behandelonderbreking vanwege toxiciteit van meer dan 12 weken. Cross-over naar serplulimab was niet toegestaan.

Primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS), geblindeerd en onafhankelijk centraal vastgesteld volgens RECIST 1.1, en overleving (OS). De studie werd als positief beschouwd als 1 van de 2 eindpunten positief was. Secundaire eindpunten waren onder andere objectieve responskans (ORR), responsduur (DoR), veiligheid en kwaliteit van leven. Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd in de eerste 48 weken elke 6 weken en daarna elke 12 weken gemaakt. Bij elk bezoek werd ook kwaliteit van leven gemeten met de vragenlijsten EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30 en EORTC QLQ-OES18. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. PD-L1-expressie werd centraal bepaald met immuunhistochemie met de 22C3 PharmDx assay (Dako). Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

Volgens het ontwerp van de studie waren 540 patiënten en 339 PFS-events nodig om, bij een eenzijdige alfa van 0,005 met 80% power een verschil in PFS vast te kunnen stellen als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,68 is. Er waren 388 OS-events nodig om met 80% power, bij een eenzijdige alfa van 0,020 een verschil in OS vast te kunnen stellen als de werkelijke HR 0,73 is. Dit komt overeen met een geschatte toename in mediane PFS van 5 naar 7,35 maanden en een geschatte toename in mediane OS van 10 naar 13,70 maanden. Een interim-analyse voor OS vond plaats ten tijde van de primaire analyse voor PFS. De tweezijdige alfa voor deze interim-analyse was 0,010, gebaseerd op het aantal overlijdens.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen

Tussen juni 2019 en december 2021 werden 551 patiënten geïncludeerd door 65 centra in China: 368 patiënten in de serplulimabgroep en 183 patiënten in de placebogroep. Abusievelijk ontvingen 15 patiënten (8%) in de placebogroep de experimentele behandeling. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelarmen waren vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 64 jaar, 26% had ECOG-performancestatus 0, 85% was man, 86% had afstandsmetastasen, 44% had PD-L1 CPS ≥ 10 en 37% had nooit gerookt. De mediane follow-up bedroeg 14,9 maanden voor de serplulimabgroep en 15,0 maanden voor de placebogroep. Er waren 219 patiënten (60%) in de serpulimabgroep en 129 patiënten (70%) in de placebogroep met progressie of overlijden. Het primaire eindpunt PFS in de intention to treat (ITT)- populatie was statistisch significant beter in de serplulimabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,60 [95%-BI: 0,48-0,75]; p < 0,0001). De mediane PFS bedroeg 5,8 maanden (95%-BI: 5,7- 6,9) in de serplulimabgroep en 5,3 maanden (95%-BI: 4,3-5,6) in de placebogroep. In de subgroep patiënten met PD-L1 CPS ≥ 10 was de mediane PFS 7,1 maanden in de serplulimabgroep en 5,3 maanden in de placebogroep (HR 0,48 (95%-BI: 0,34-0,68). In de subgroep patiënten met een PD-L1 CPS < 10 was de mediane PFS respectievelijk 5,7 en 5,3 maanden (HR: 0,70 [95%-BI: 0,52-0,94]).

Ten tijde van de interim-analyse waren 163 patiënten (44%) overleden in de serplulimabgroep en 104 patiënten (57%) in de placebogroep. Het tweede primaire eindpunt OS was significant beter in de serplulimabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,68 [95%-BI: 0,53-0,87]; p = 0,0020). De mediane OS bedroeg 15,3 maanden (95%-BI: 14,0-18,6) in de serplulimabgroep en 11,8 maanden (95%-BI: 9,7-14,0) in de placebogroep. Het verschil in OS was consistent in de meeste vooraf gedefinieerde subgroepen. Het effect op OS van serplulimab was groter in de subgroep patiënten met PD-L1 CPS ≥ 10 (HR: 0,59 [95%-BI: 0,40-0,88]) dan bij patiënten met PD-L1 CPS < 10 (HR: 0,74 [95%-BI: 0,54- 1,03]). In de subgroep patiënten met PD-L1 CPS ≥ 10 was de mediane OS 18,6 maanden in de serplulimabgroep en 13,9 maanden in de placebogroep; in de groep met PD-L1 CPS < 10 was dit respectievelijk 14,2 en 11,4 maanden. In 2023 werd de finale OS gepresenteerd op het ASCO-congres, na een mediane follow-up van 24,2 maanden.⁵ De mediane OS in de ITT-populatie bedroeg 14,6 maanden in de serplulimabgroep en 11,2 maanden in de placebogroep (HR: 0,70 [95%-BI: 0,57- 0,86]; p = 0,0006).

In de serplulimabgroep kregen 382 patiënten (99%) ten minste 1 dosis medicatie en in de placebogroep kregen 168 patiënten (92%) ten minste 1 dosis medicatie. In de serplulimabgroep staakten 130 patiënten (34%) de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. In de placebogroep staakten 39 patiënten (23%) de behandeling voortijdig vanwege bijwerkingen. De mediane behandelduur was 6,1 maanden in de serplulimabgroep en 4,6 maanden in de placebogroep.

In totaal hadden 201 patiënten (53%) behandeld met serplulimab en 81 patiënten (48%) behandeld met placebo een behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren anemie (18% versus 20%), neutropenie (19% versus 17%) en leukopenie (11% versus 7%). Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger traden op bij 33 patiënten (9%) in de serplulimabgroep en bij 4 patiënten (2%) in de placebogroep. Er zijn 11 patiënten (3%) overleden als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen in de serplulimabgroep en 3 patiënten (2%) in de controlegroep. De resultaten van de kwaliteit-van-levenanalyse zijn niet bekend. In de serplulimabgroep kregen 139 patiënten (38%) na progressie een vervolgbehandeling, in de placebogroep waren dit 95 patiënten (52%). Deze vervolgbehandeling bestond uit immuuntherapie bij 64 patiënten (17%) in de serplulimabgroep en bij 61 patiënten (33%) in de placebogroep.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

In de ASTRUM-007-studie ontvingen 15 patiënten (8%) in de placebogroep onterecht behandeling met serplulimab in plaats van placebo. Deze patiënten zijn in de ITT-analyse meegenomen in de placebogroep. Deze contaminatie kan ertoe hebben geleid dat de meerwaarde van toevoeging van serplulimab is onderschat. De omvang van deze deviatie maakt dat er zorgen zijn over de kwaliteit van uitvoer van de studie. De studiepopulatie bestond volledig uit Chinese patiënten. Het is daarmee niet zeker dat de resultaten volledig te extrapoleren zijn naar de grotendeels Kaukasische populatie in Nederland. Er is gezien het werkingsmechanisme en de farmacologische eigenschappen van serplulimab echter geen reden om aan te nemen dat er verschil zou zijn in werkzaamheid of bijwerkingen tussen de Aziatische en Kaukasische populatie. De resultaten in de ITT-populatie lijken voor een belangrijk deel gedreven te worden door patiënten met een hogere PD-L1- expressie.

Tijdens de looptijd van de studie hebben substantiële protocolwijzigingen plaatsgevonden. Het aantal te includeren patiënten is opgehoogd, OS is toegevoegd als primair eindpunt en een interim-analyse voor PFS en voor OS is geschrapt. Het plan voor statistische analyse betreft de eerste versie en is gedateerd op 11 mei 2022. Dit is 4 weken na de data-cutoff voor analyse van PFS en de interim-analyse voor OS. Het vermelden van p-waardes voor subgroepvergelijkingen is ongebruikelijk. Dit roept vraagtekens op over de betrouwbaarheid van het statistisch plan.

Discussie

In de ASTRUM-007-studie wordt een statistisch significant voordeel aangetoond voor de primaire eindpunten PFS en OS in de ITT-populatie door palliatieve behandeling met serplulimab toegevoegd aan chemotherapie ten opzichte van placebo met chemotherapie bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd PD-L1-positief plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus. Bij de finale analyse was de mediane OS 14,6 maanden in de serplulimabgroep en 11,2 maanden in de placebogroep (HR: 0,70 [95%-BI: 0,57-0,86]; p = 0,0006). De uitkomsten van het primaire eindpunt OS in de ITT-populatie voldoen niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van minder dan 12 maanden.

Eerdere studies met PD-L1-remmers in de populatie met gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus laten een groter effect zien bij patiënten met een hogere PD-L1- expressie in de tumor. In de prospectief gedefinieerde subgroep patiënten met PD-L1 CPS ≥ 10 verbeterde bij de interim-analyse de mediane OS met 4,7 maanden door toevoegen van serplulimab aan chemotherapie (HR: 0,59 [95%-BI: 0,40-0,88]). De resultaten in de subgroep met PD-L1 CPS ≥ 10 voldoen derhalve wel aan de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden voor een positief advies. In de supgroep met PD-L1 CPS ≥ 10 was de mediane OS in de controlegroep meer dan 12 maanden. Om deze reden zijn de hierbij passende PASKWIL-criteria gebruikt.

EMA heeft serplulimab voor deze indicatie geregistreerd voor patiënten met PD-L1 CPS ≥ 5. Deze EMA-registratie is tot stand gekomen op basis van een niet-gepubliceerde post-hoc-analyse, hetgeen niet meegewogen kan worden bij de beoordeling door cieBOM. Serplulimab wordt goed verdragen. De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met andere PD-L1-remmers. Immuuntherapie (nivolumab of pembrolizumab) toegevoegd aan chemotherapie wordt momenteel al toegepast bij gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus. Bij het ontbreken van vergelijkende studies zal de keuze voor een bepaald middel mede bepaald worden door factoren zoals toedieningsfrequentie en kosten. Zoals besproken zijn er twijfels met betrekking tot de kwaliteit van deze studie.

Kosten

De behandeling met serplulimab kost bij een gewicht van 80 kg 3.401 euro per behandelcyclus van 14 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. juli 2026). Bij een mediane behandelduur van 6,1 maanden komen de totale medicatiekosten op 44.213 euro. Dit is exclusief de kosten voor chemotherapie.

Conclusie

In de hier besproken ASTRUM-007-studie wordt bij patiënten met een PD-L1-positief irresectabel of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus een statistisch significant langere OS gezien na toevoegen van serplulimab aan chemotherapie (OS-verschil 3,4 maanden; HR: 0,70 [95%-BI: 0,57-0,86]; p = 0,0006). In de subgroep patiënten met PD-L1 CPS ≥ 10 verbeterde de mediane OS met 4,7 maanden (HR: 0,59 [95%-BI: 0,40-0,88]). Het resultaat in de subgroep met PD-L1 CPS ≥ 10 voldoet aan de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden voor een positief advies.