Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-04-2014
  • E-pubdatum
  • 14-04-2014

T-DM1 bij gemetastaseerd mammacarcinoom

Download PDF

Introductie
Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 14.000 vrouwen de diagnose mammacarcinoom gesteld. Bij 15 procent van de invasieve mammacarcinomen is sprake van HER2-positiviteit die de prognose ongunstig beïnvloedt. Door het toevoegen van trastuzumab aan chemotherapie of endocriene therapie is de overleving van patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom significant verbeterd.
T-DM1 behoort tot de groep antilichaam-geneesmiddelconjugaten. Het middel betreft een geconjugeerd molecuul bestaande uit het antilichaam trastuzumab (T), dat is gekoppeld aan de cytotoxische stof emtansine (DM1); een derivaat van maytansine. T­DM1 kan met dezelfde affiniteit binden aan HER2 als trastuzumab, vervolgens wordt het middel in de HER2-positieve cel opgenomen, waarna emtansine in de cel wordt vrijgegeven. Het voordeel van deze aanpak is dat gezonde cellen minder worden blootgesteld aan DM1, waardoor bijwerkingen worden beperkt.1, 2

1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de te bespreken EMILIA-studie worden patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom en ziekteprogressie na eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab gerandomiseerd naar een behandeling met T-DM1 of capecitabine gecombineerd met lapatinib. Dit kan een eerstelijns of verderelijns behandeling in de gemetastaseerde setting betreffen.3

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
De Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) heeft een negatief advies afgegeven aangaande registratie en vergoeding van lapatinib indien gecombineerd met capecitabine. De NVMO-commissie BOM heeft in 2009 het advies gegeven dat er op basis van indirecte vergelijking tussen studies geen voorkeur is voor trastuzumab beyond progression boven een switch naar lapatinib.4

3. Methode en kwaliteit van de studie
In deze fase III-studie werden in de periode van februari 2009 tot oktober 2011 in totaal 991 patiënten geïncludeerd in 213 centra gevestigd in 26 landen. Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom en ziekteprogressie na eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met T-DM1 of capecitabine gecombineerd met lapatinib. Inclusiecriteria waren progressie tijdens of na de meest recente behandeling voor HER2-positief lokaal gevorderd mammacarcinoom of progressie binnen 6 maanden na behandeling in adjuvante setting, ECOG 0-1, ejectiefractie van minimaal 50 procent en een centraal bevestigde HER2-positieve tumorstatus (immuunhistochemie score 3+ of FISH- genamplificatie ≥ 2,0).
De belangrijkste exclusiecriteria waren eerdere behandeling met T-DM1, lapatinib of capecitabine, minimaal graad 3 perifere neuropathie, symptomatische metastasen van centraal zenuwstelsel of behandeling hiervan binnen 2 maanden voor randomisatie, symptomatisch hartfalen, aritmie waarvoor behandeling, myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voor randomisatie.
De primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS) op basis van onafhankelijke centrale review en totale overleving (OS). PFS werd gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot geobjectiveerde progressie dan wel overlijden. OS werd gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot over­ lijden. Secundaire eindpunten waren PFS beoordeeld door onderzoeker, objectief responspercentage, duur van respons en tijd tot progressie van symptomen.
Patiënten in de lapatinib-capecitabine-groep kregen dagelijks lapatinib 1.250 mg, een keer daags gecombineerd met capecitabine 1.000 mg/m2 , twee keer daags, oraal dag 1-14 in een 3-wekelijkse cyclus. Na staken van lapatinib kon capecitabine worden gecontinueerd en vice versa. Patiënten in de T-DM1-groep kregen T-DM1 3,6 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus elke 21 dagen. Uitstel van dosis, reductie of staken ten gevolge van toxiciteit werd gedefinieerd in het protocol. De behandeling werd gecontinueerd tot progressie van ziekte of onacceptabele toxiciteit.
De studie had oorspronkelijk als primair eindpunt alleen PFS met een geplande studiegrootte van 580 patiënten. In oktober 2010 (data nog geblindeerd voor onderzoekers) werd een amendement toegevoegd om ook OS als primair eindpunt te beoordelen, waardoor de totale studiegrootte werd uitgebreid naar 980 patiënten. De studie had een power van 90 procent om een hazard ratio (HR) van 0,75 voor progressie of overlijden vast te stellen in het voordeel van T-DM1 en een power van 80 procent om een HR van 0,80 vast te stellen voor overlijden, met een tweezijdig significantieniveau van 5 procent.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van behandeling
De patiëntkarakteristieken bij start van de studie waren in beide behandelarmen gelijk. De mediane follow-up was 13 maanden. De mediane progressievrije overleving steeg van 6,4 maanden in de lapatinib-capecitabine-groep naar 9,6 maanden in de T-DM1-groep (HR: 0,65; 95% CI: 0,55-0,77; P < 0,001).
De eerste interim-analyse van OS (233 overlijdens) geeft een HR van 0,62 (95% CI: 0,48-0,81; P = 0,0005). Dit verschil was echter niet significant op basis van de vooraf gestelde drempel voor significantie bij de eerste interim­analyse. Bij de tweede interim-analyse van de OS (331 overlijdens, mediane follow-up van 19 maanden) steeg de mediane overleving van 25,1 maanden in de lapatinib-capecitabine-groep naar 30,9 maanden in de T-DM1-groep (HR 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; P < 0,001).
De 1-jaarsoverleving bedroeg 85 procent in de T-DM1-groep en 78 procent in lapatinib-capecitabine-groep. Na 2 jaar waren deze percentages respectievelijk 65 en 52 procent.
Het secundaire eindpunt PFS (beoordeeld door onderzoeker) bedroeg 9,4 maanden in de T-DM1-groep en 5,8 maanden in de lapatinib-capecitabine-groep (HR 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; P < 0,001), het responspercentage 43,6 versus 30,8 procent (P < 0,001) en de mediane duur van respons 12,6 versus 6,5 maanden. De tijd tot symptoomprogressie was 7,1 maanden in de T-DM1-groep versus 4,6 maanden in de lapatinib-capeci-tabine-groep (HR 0,80; 95% CI: 0,67-0,95; P = 0,012).
In de lapatinib-capecitabine-groep werden vaker dosisreducties toegepast dan in de T-DM1-groep: bij lapatinib en capecitabine respectievelijk 27 en 53,4 procent versus 16,3 procent. Ernstige bijwerkingen werden door 88 patiënten (18 procent) in de lapatinib-capecitabine-groep gerapporteerd en door 76 patiënten (15,5 procent) in de T-DM1-groep. De incidentie van graad 3-4 bijwerkingen was groter in de laptinib-capecitabine-groep (57,0 versus 40,8 procent); voornamelijk werd meer diarree en palmoplantaire erytrodysesthesie gerapporteerd (respectievelijk 20,7 procent en 16,4 procent). De meest gerapporteerde graad 3-4 bijwerkingen in de T-DM1-groep waren trombocytopenie (12,9 procent), stijging van ASAT (4,3 procent) en stijging van ALAT (2,9 procent). Trombocytopenie graad 3-4 werd voornamelijk tijdens de eerste twee cycli gerapporteerd; na dosisaanpassing kon de meerderheid van de patiënten de behandeling continueren en slechts bij 2 procent werd om deze reden T-DM1 gestaakt.
Bij de meerderheid van de patiënten bleef de linkerventrikel- ejectiefractie boven de 45 procent (97,1 procent in T-DM1-groep en 93 procent in lapatinib-capecitabine-groep). In de T-DM1-groep ontwikkelde 1 patiënt een systolische linkerventrikeldisfunctie graad 3. Het aantal overlijdens ten gevolge van de behandeling anders dan progressie van ziekte was 5 in totaal: 4 in de lapatinib-capecitabine-groep (cardiale oorzaak, multi-orgaanfalen, coma en hydrocephalus) en 1 overlijden in de T-DM1-groep (metabole encefalopathieën na progressie centraal zenuwstelsel).

Samenvattend
De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen de effectiviteit aan van T-DM1 bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom met ziekteprogressie na eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab. De effecten op de primaire eindpunten PFS en OS voldoen aan de PASKWIL-criteria: stijging van de mediane PFS met 3,2 maanden (6,4 maanden in de lapatinib-capecitabine-groep versus 9,6 maanden in de T-DM1-groep), met een HR van 0,65 (95% CI: 0,55-0,77; P < 0,001) na follow-up van 13 maanden. Er was sprake van een stijging van de mediane OS met 5,8 maanden: 25,1 maanden in de lapatinib-capecitabine- groep versus 30,9 maanden in de T-DM1-groep (HR: 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; P < 0,001). De toxiciteit is relatief beperkt en hanteerbaar.

5. Kosten
De aanbevolen dosering T-DM1 is 3,6 mg/kg, toe te dienen elke 21 dagen. Bij het gebruik van 3 ampullen van 100 mg en een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg bedragen de behandelkosten omgerekend 7.452 euro per 4 weken.

Conclusie
Bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom en ziekteprogressie na eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab is T-DM1 in vergelijking met lapatinib gecombineerd met capecitabine volgens de PASKWIL-criteria een effectieve behandeling met aangetoonde winst in PFS en OS van respectievelijk 3,2 maanden (HR: 0,65; 95% CI: 0,55-0,77; P < 0,001) en 5,8 maanden (HR: 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; P < 0,001) en een beperkte en hanteerbare toxiciteit.

Kwaliteit van leven  
  • geen ernstige deterioratie
 onbekend  ?
 
Impact van behandeling  
  • acceptabele behandellast
 
 
Level of evidence 1 fase III-studie
 
Palliatief, effectiviteit   
  • winst progressievrije overleving   
6,4 vs 9,6 maanden  
HR: 0,65 (95% CI: 0,55­0,77; P < 0,001)   

+
+

  • winst totale overleving 
25,1 vs 30,9 maanden 
HR: 0,68 (95% CI: 0,55­0,85; P < 0,001)


  
Bijwerkingen  
  • lethaal < 5%
< 1%
  • acuut, ernstig < 25%
 
  • chronisch < 10%
onbekend
  
  Kosten € 7.452 euro per 4 weken         

Tabel 1. Resultaten van de EMILIA­ studie afgezet tegen de PASKWIL-criteria.

Referenties

Referenties

  1. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2­positive breast cancer with trastuzumab­DM1, an antibody­cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008 15;68(22):9280­90.
  2. Junttila TT, Li G, Parsons K, et al. Trastuzumab­DM1(T­DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2011;128(2):347­56.
  3. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2­positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367(19):1783­91.
  4. Tjan­ Heijnen VCG, Kerst JM, Eskens FALM, et al; NVMO­ commissie BOM. Trastuzumab ‘beyond progression’ bij HER2­positief mammacarcinoom. Med Oncol 2009;12(5):37­9.