Tarlatamab als tweedelijnsbehandeling bij ‘extensive stage’ kleincellig longcarcinoom

Inleiding

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 2.000 mensen een kleincellig longcarcinoom (SCLC) gediagnosticeerd; dit betreft ongeveer 15% van alle longkankerdiagnoses. Ten aanzien van behandelingsmogelijkheden wordt er onderscheid gemaakt tussen limited-stage SCLC (SCLC-LS) en extensive-stage SCLC (SCLC-ES). Bij twee derde van de patiënten is sprake van SCLC-ES waarbij de behandeling een palliatieve intentie heeft. De standaard eerstelijnsbehandeling bestaat uit chemotherapie met een platinumderivaat en etoposide met een responskans (ORR) van rond de 80%, maar met een beperkte mediane overleving (OS) van 10 tot 12 maanden. De prognose is slechter bij patiënten die platinumresistent zijn (ziekteprogressie binnen 90 dagen na de laatste kuur) en bij patiënten met hersenmetastasen. Het toevoegen van immuuntherapie in de vorm van serplulimab of durvalumab aan de chemotherapie geeft een OS-winst, en beide middelen hebben een positief cieBOM-advies gekregen voor deze indicatie.^1,2 Profylactische schedelbestraling is te overwegen bij patiënten die geen progressie hebben onder chemotherapie. De standaard tweedelijnsbehandeling bestaat uit topotecan, met een mediane OS van 7 tot 9 maanden, maar gaat vaak gepaard met forse (hematologische) toxiciteit.³ Andere tweedelijnsopties zijn lurbinectedine en amrubicine, die beide niet worden vergoed in Nederland.

Tarlatamab is een bispecifiek antilichaam dat zowel bindt aan delta-like ligand 3 (DLL3) op kankercellen als aan CD3 op T-cellen, wat leidt tot T-celgemedieerde tumorlyse. DLL3 wordt tot expressie gebracht op de tumor van 85% tot 94% van de patiënten met SCLC. In een fase II-studie met tarlatamab na ten minste twee behandellijnen werd bij patiënten met zowel platinum-resistent als platinumgevoelig SCLC antitumoractiviteit gezien (ORR 40%), onafhankelijk van DLL3-expressie.⁴ In de hier te bespreken DeLLphi-304-studie wordt tarlatamab vergeleken met chemotherapie na eerdere platinumbevattende chemotherapie bij patiënten met SCLC-ES.⁵ EMA heeft tarlatamab geregistreerd als monotherapie voor patiënten met SCLC-ES die ziekteprogressie hebben tijdens of na eerstelijns behandeling met platinumbevattende chemotherapie.

Kankersoort en lijn van behandeling

Tweedelijnsbehandeling met tarlatamab werd onderzocht bij patiënten met SCLC-ES na eerdere platinumbevattende chemotherapie.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de DeLLphi-304-studie wordt tweedelijns palliatieve behandeling met tarlatamab vergeleken met topotecan, lurbinectedine of amrubicine. In Nederland is topotecan de standaard tweedelijnsbehandeling bij patiënten met SCLC-ES. De andere twee middelen zijn niet beschikbaar. In de studie heeft de meerderheid van de patiënten topotecan gekregen. Hiermee is de controlebehandeling in deze studie grotendeels vergelijkbaar met de Nederlandse situatie.

Methoden van de studie

De DeLLphi-304-studie is een gerandomiseerde open-label multicenter fase III-studie voor patiënten met SCLC-ES en progressie tijdens of na platinumbevattende chemotherapie. De belangrijkste inclusiecriteria waren een leeftijd van 18 jaar of ouder en ECOG-performancestatus van 0 of 1. Hersenmetastasen waren geen exclusiecriterium, ook niet als ze behandeld waren, mits asymptomatisch en stabiel. DLL3-expressie was geen inclusiecriterium. Eerdere behandeling met een PD-(L)1-remmer als onderdeel van de eerstelijnsbehandeling was toegestaan.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen tarlatamab of chemotherapie (topotecan of lurbinectedine indien lokaal beschikbaar, en amrubicine in Japan). Stratificatiefactoren waren eerdere immuuntherapie met een PD-(L)1-remmer (ja versus nee), de duur van het chemotherapievrije interval (< 90 dagen versus 90 tot 180 dagen versus ≥ 180 dagen), aanwezigheid van hersenmetastasen (ja versus nee), voorgenomen chemotherapie (topotecan of amrubicine versus lurbinectedine). In verband met het risico op een cytokine-release-syndroom (CRS) werd de dosis tarlatamab stapsgewijs opgehoogd en gedurende 60 minuten intraveneus toegediend (dosis van 1 mg op dag 1 van cyclus 1, 10 mg op dag 8 en dag 15 van cyclus 1 en daarna 10 mg elke 2 weken in cycli van 28 dagen). Bij de eerste 2 toedieningen werden patiënten aanvankelijk 48 uur klinisch geobserveerd maar dit werd gaandeweg de studie teruggebracht naar 6-8 uur observatie, omdat CRS minder vaak voorkwam en minder ernstig was dan bij de fase I- en II-studies. Topotecan werd toegediend in een dosis van 1,5 mg/m2 intraveneus of 2,3 mg/m2 oraal op dag 1-5 in cycli van 21 dagen. Lurbinectedine werd gedoseerd op 3,2 mg/m2 intraveneus op dag 1, en amrubicine op 40 mg/m2 intraveneus op dag 1-3, beide in cycli van 21 dagen.

Dosisreductie en uitstel waren toegestaan volgens protocol. De behandeling werd gecontinueerd tot aan ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of intrekken van consent. Bij progressie mocht de behandeling worden voortgezet indien er volgens de onderzoeker klinisch voordeel was voor de patiënt. Cross-over na progressie was niet toegestaan. Het primaire eindpunt van de studie was OS. Secundaire eindpunten waren onder andere progressievrije overleving (PFS) door de onderzoeker beoordeeld, kwaliteit van leven na 18 weken, ORR, responsduur en veiligheid.

Responsmetingen middels CT- of MRI-scan werden verricht elke 6 weken gedurende de eerste 48 weken, daarna elke 12 weken tot aan progressie, en beoordeeld volgens RECIST 1.1. Beeldvorming van de hersenen middels een MRI-scan was verplicht bij inclusie en daarna alleen bij aanwezigheid van hersenmetastasen, op alle momenten van de responsmeting. Toxiciteit werd beoordeeld volgens CTCAE 5.0. Kwaliteit van leven werd elke 6 weken beoordeeld met de vragenlijsten EORTC QLQ-C30 en QLQ-LC13. Voor het bepalen van het primaire eindpunt OS waren 490 patiënten en 345 overlijdens nodig om bij een tweezijdige alfa van 0,05 met 91% power een verschil in OS waar te nemen als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,70 is. Er was een interim-analyse gepland nadat ongeveer 259 patiënten waren overleden, met een tweezijdige alfa van 0,02. Als OS significant was werd eerst PFS en vervolgens de verschillende onderdelen van het kwaliteit-van-levenonderzoek hiërarchisch getest met hergebruik van de alfa.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen mei 2023 en juli 2024 werden 509 patiënten geïncludeerd door 166 centra in Azië, Europa, Noord- en Zuid-Amerika en Australië: 254 in de tarlatamabgroep en 255 in de controlegroep. De mediane leeftijd was 65 jaar, ruim twee derde was man, twee derde had een ECOG-performancestatus van 1, 40% procent was van Aziatische afkomst, 90% was (voormalig) roker, 71% was met immuuntherapie behandeld, 45% had hersenmetastasen en 44% had een chemotherapievrij interval korter dan 90 dagen. In de controlegroep bestond de behandeling bij 73% uit topotecan, bij 18% uit lurbinectidine en bij 9% uit amrubicine. Bij de data-cutoff op 29 januari 2025 was de mediane follow-up 11,2 maanden in de tarlatamabgroep en 11,7 maanden in de controlegroep. Er waren 263 patiënten (52%) overleden, 111 in de tarlatamabgroep en 152 in de controlegroep. Het primaire eindpunt OS was bij deze interim-analyse significant langer in de tarlatamabgroep dan in de controlegroep (HR: 0,60 [95%-BI: 0,47-0,77]; p < 0,001). De mediane OS was 13,6 maanden (95%-BI: 11,1-niet bereikt) in de tarlatamabgroep en 8,3 maanden (95%-BI: 7,0-10,2) in de controlegroep. Dit overlevingsvoordeel van tarlatamab leek min of meer consistent in de verschillende subgroepen.

De mediane PFS was 4,2 maanden (95%-BI: 3,4-4,5) in de tarlatamabgroep en 3,7 maanden (95%-BI: 2,9-4,2) in de controlegroep. Vanwege niet-proportionele hazards werd een analyse van beperkte gemiddelde progressievrije overlevingstijd (restricted mean progression-free survival time [RMPFST]) uitgevoerd. De geschatte RMPFST tot 12 maanden was 5,3 maanden in de tarlatamabgroep en 4,3 maanden in de controlegroep (p = 0,002).

De ORR was 35% (95%-BI: 29-41) in de tarlatamabgroep en 20% (95%-BI: 16-26) in de controlegroep met een mediane responsduur van respectievelijk 6,9 en 5,5 maanden. In week 19 bleek bij de patiënten die op dat moment nog behandeld werden een statistisch significante verbetering van dyspnoe en hoesten. Het verschil in kwaliteit van leven was niet significant voor thoracale pijn, en daarom werden het fysieke functioneren en de algehele gezondheidstoestand niet formeel getest. In de tarlatamabgroep kregen 252 patiënten (99%) ten minste 1 dosis medicatie en in de controlegroep kregen 244 patiënten (96%) ten minste 1 dosis medicatie. Onderbreking van de behandeling en/of dosisreductie vond plaats bij 94 patiënten (37%) in de tarlatamabgroep en bij 159 patiënten (65%) in de controlegroep, en de behandeling werd in verband met bijwerkingen (al dan niet behandelingsgerelateerd) gestaakt bij respectievelijk 13 patiënten (5%) en 30 patiënten (12%). De mediane behandelduur voor tarlatamab was 4,2 maanden en voor de chemotherapie 2,5 maanden.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 67 patiënten (27%) in de tarlatamabgroep en bij 152 patiënten (62%) in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren anemie (4% versus 29%), neutropenie (6% versus 23%), febriele neutropenie (2% versus 11%) en trombopenie (1% versus 11%). Een belangrijke bijwerking van tarlatamab is CRS, dat optrad bij 142 patiënten (56%) in de tarlatamabgroep. Bij de meeste patiënten betrof dit een graad 1 of 2 bijwerking, bij 3 patiënten (1%) was dit van graad 3. CRS trad met name op na de eerste twee giften. Het merendeel van de patiënten met CRS werd alleen met ondersteunende maatregelen behandeld, 16% van de patiënten had steroïden en 4% had tocilizumab nodig. Het immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) trad op bij 15 patiënten (6%) in de tarlatamabgroep en was bij 14 patiënten van graad 1 of 2. Er is 1 patiënt (< 1%) in de tarlatamabgroep overleden aan een bijwerking van de behandeling. Dit was ten gevolge van ICANS. In de controlegroep zijn 4 patiënten (2%) als gevolg van een bijwerking overleden.

Na progressie hebben 112 patiënten (44%) in de tarlatamabgroep een vervolgbehandeling gekregen, in de controlegroep waren dat 125 patiënten (49%). Het is niet bekend welke behandelingen dat waren.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

Er is sprake van een goed uitgevoerde gerandomiseerde studie, waarbij OS een terecht primair eindpunt is bij patiënten met SCLS-ES die eerder behandeld zijn met platinumbevattende chemotherapie en veelal een beperkte levensverwachting hebben.

De groepen waren goed gebalanceerd en komen overeen met de SCLC-ES populatie. Er is niet geselecteerd op gunstigere patiëntengroepen waardoor de uitkomsten te extrapoleren zijn naar de Nederlandse praktijk. Ook is ruim 70% van de patiënten in de eerste lijn behandeld geweest met immuuntherapie. Het is positief dat kwaliteit van leven een secundair eindpunt is dat zelfs hiërarchisch getest is. In de controlegroep was behandeling met verschillende behandelregimes toegestaan. In Nederland bestaat de standaardbehandeling uit topotecan. In deze studie heeft drie kwart van de patiënten in de controlegroep deze behandeling gekregen. De overige patiënten die een ander middel hebben gekregen leken de uitkomst van deze studie niet te beïnvloeden gezien de resultaten van de subgroepanalyse, waarbij het effect van tarlatamab consistent leek te zijn ten opzichte van de gekozen chemotherapie.

Het open-label ontwerp van de studie kan een bias veroorzaken. Dit heeft echter een beperkt effect op de uitkomst OS. Wel zijn er minder patiënten in de controlegroep gestart met behandeling dan in de tarlatamabgroep, wat mogelijk het gevolg kan zijn van terugtrekken van consent na randomisatie. Er hebben tijdens de looptijd van de studie een aantal substantiële protocolwijzigingen plaatsgevonden, namelijk het aantal te includeren patiënten is naar beneden bijgesteld en een interim-analyse voor OS is geschrapt. Door de vele zwartgelakte onderdelen in de statistische paragraaf van het studieprotocol is niet te traceren wat de oorspronkelijke grenzen voor significantie van de studie waren.

Discussie

In de DeLLphi-304-studie wordt een significant voordeel aangetoond voor het primaire eindpunt OS door palliatieve behandeling met tarlatamab ten opzichte van chemotherapie bij patiënten met SCLC-ES die progressief zijn tijdens of na eerdere behandeling met platinumbevattende therapie (HR: 0,60 [95%-BI: 0,47-0,77]; p < 0,001), waarbij de mediane OS verbeterde met 5,3 maanden. Deze uitkomsten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van minder dan 12 maanden.

De betere uitkomst van tarlatamab werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen, ook in subgroepen met een slechte prognose zoals bij platinumresistentie en bij hersenmetastasen. Ook was het effect van tarlatamab onafhankelijk van eerdere behandeling met immuuntherapie. De aanwezigheid van DLL3- expressie wordt gezien in bijna alle patiënten met SCLC-ES en heeft daarom geen predictieve betekenis voor respons op tarlatamab.

Tarlatamab gaat gepaard met minder bijwerkingen van graad 3 of hoger dan chemotherapie, waarbij het bijwerkingenpatroon wel anders is dan dat van chemotherapie. CRS kwam frequent voor in deze studie, maar was meestal mild en goed te behandelen. Gaandeweg de studie werd vanwege het voorspelbare en milde karakter van CRS de observatieduur na de eerste en tweede gift verkort naar 8 uur, wat ook veilig bleek, waardoor deze behandeling poliklinisch gegeven kan worden. Neurologische complicaties zoals ICANS zijn zeldzaam, maar potentieel levensbedreigend.

Kosten

De kosten van tarlatamab zijn nog niet bekend (medicijnkosten.nl, d.d. augustus 2026).

Conclusie

In de hier besproken DeLLPhi-304-studie wordt bij patiënten met SCLC-ES met progressie tijdens of na eerstelijns platinumbevattende chemotherapie een significant langere OS gezien na palliatieve behandeling met tarlatamab ten opzichte van chemotherapie waarbij de mediane OS met 5,3 maanden verbeterde (HR: 0,60 [95%-BI: 0,47-0,77]; p < 0,001). Dit primaire eindpunt voldoet aan criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij mediane overleving in de controlegroep van minder dan 12 maanden.