Toevoeging van gemcitabine aan paclitaxel bij gemetastaseerd mammacarcinoom

Albain et al onderzochten in een multicenterstudie het effect van gemcitabine toegevoegd aan 3-wekelijkse toediening van paclitaxel bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom, na toepassing van antracyclines in de adjuvante setting. Afgelopen jaar publiceerden de onderzoekers hun studieresultaten in de Journal of Clinical Oncology [1].
In de studie werden 529 van de 599 geregistreerde patiënten gerandomiseerd: 266 voor de combinatie gemcitabine en paclitaxel (GP) en 263 voor paclitaxel alleen (P). Vereisten voor inclusie waren minstens één meetbare afwijking, een Karnofskiperformancestatus van 70 procent of hoger en normale beenmerg-, lever- en nierfunctie. Het betrof een eerstelijnsbehandeling na neoadjuvante of adjuvante antracyclinebevattende chemotherapie. Patiënten met uitsluitend botmetastasen of hersenmetastasen werden uitgesloten.
Patiënten in de gecombineerde arm kregen gemcitabine (1.250 mg/m² op dag 1 en 8) en in beide armen paclitaxel (175 mg/m²), gegeven over 3 uur en herhaald eens per 3 weken. Het primaire eindpunt was overleving en de secundaire eindpunten waren tijd tot progressie, progressievrije overleving, respons, responsduur en verdraagbaarheid.

Statistiek
Het protocol was opgezet om een hazard ratio van 0,75 voor de eindpunten overleving en tijd tot progressie te kunnen detecteren, met een baseline gebaseerd op bestaande literatuur met paclitaxel.

Resultaten
De patiëntkarakteristieken, leeftijd, performancescore, de lokalisatie en het aantal metastasen, de oestrogeenreceptorstatus en voorgaande behandeling verschilden niet tussen beide armen. Patiënten in de GP-arm kregen een langere behandeling (gemiddeld 7,4 cycli) vergeleken met de P-arm (gemiddeld 5,7 cycli). Van de geplande doses gemcitabine werd 8,4 procent gereduceerd en 6,9 procent niet gegeven. Patiënten in de GP-arm kregen minder paclitaxel: de dosisreductie in GP-arm was 5,2 procent versus 2,0 procent in de P-arm. De relatieve dosisintensiteit was 83,8 procent voor gemcitabine en 92,8 procent voor paclitaxel versus 96,2 procent in de P-arm. De behandeling werd gestaakt wegens toxiciteit door 6,1 procent in de GP-arm versus 3,5 procent in de P-arm, meestal vanwege neuropathie.

Effectiviteit
Op het moment van de uiteindelijke overlevingsanalyse bij 377 events bedroeg de mediane overleving in de GP-arm 18,6 maanden versus 15,8 maanden in de P-arm (logrank test P = 0,0489), met een hazard ratio van 0,82 (95% CI: 0,67-1,0; P = 0,0493).
Een aantal factoren was van invloed op de overleving, waaronder de performancestatus, het aantal metastatische lokalisaties, chirurgie in het verleden, tijd tussen diagnose en randomisatie, ziekteprogressie onder adjuvante chemotherapie en hormoonreceptorstatus. Na correctie voor deze factoren in een Cox-multivariaatmodel werd een hazard ratio van 0,78 gevonden (95% CI: 0,64-0,96; P = 0,0187).
De mediane tijd tot progressie was langer in de GP-arm: 6,14 versus 3,98 maanden (logrank test P = 0,0002), met een hazard ratio van 0,70 (95% CI: 0,59-0,85). Dit gold ook voor de progressievrije overleving: 5,9 versus 3,9 maanden,met een hazard ratio van 0,73 (95% CI: 0,61-0,87; P = 0,0005).
De respons was hoger op GP (41,4 versus 26,2 procent), maar de responsduur verschilde niet tussen beide armen (9,9 versus 8,4 maanden; hazard ratio: 0,82 – niet-significant).Meer dan de helft, 55 procent van de patiënten, ontving aanvullende chemotherapie na voltooiing van de studie, zonder grote verschillen tussen beide armen, behoudens vaker gemcitabine in de P-arm bij 15,6 versus 4,1 procent.

Tabel 1. Samenvatting van de studieresultaten van Albain et al [1].   

Toxiciteit
Het merendeel van het uitstel van de kuren in de G-arm was ten gevolge van hematologische toxiciteit, waarbij febriele neutropenie optrad bij 5,0 versus 1,2 procent. Bloedtransfusie werd gegeven bij 28 versus 10 patiënten. Er was meer moeheid graad 3 of 4 in de GP-arm, maar evenveel sensorische neuropathie (24,1 versus 21,6 procent). Er was wel meer motorische neuropathie in de GP-arm (8,8 versus 3,1 procent) en wat meer leverfunctiestoornissen (zie tabel). 

Bespreking
Deze studie laat zien dat toevoeging van gemcitabine aan een standaardbehandeling met paclitaxel leidt tot een langere overleving en toename van tijd tot progressie, met een hogere respons tegen een prijs van meer hematologische toxiciteit, moeheid en gestoorde leverfuncties.
In deze studie is echter geen vergelijking gemaakt tussen de combinatie versus sequentiële behandeling met dezelfde cytostatica, terwijl slechts bij 15 procent van de patiënten alsnog gemcitabine is toegepast. Wel is het verrassend dat het verschil in overleving blijft bestaan, ondanks het grote aantal aanvullende lijnen chemotherapie:1 tot 2 lijnen bij 36 procent en 3 of meer lijnen bij 16 procent van de patiënten.
Afgezien van de hogere frequentie van febriele neutropenie en moeheidsklachten lijkt er weinig verschil te zijn in toxiciteit tussen beide armen, waarbij het verschil in motorische neuropathie waarschijnlijk te verklaren is door het hogere aantal kuren in de GP-arm. Een ander discussiepunt is de 3-wekelijkse toediening van paclitaxel, waarvan bekend is dat deze frequentie inferieur is aan wekelijkse toediening.
Ook is deze combinatie niet gegeven na voorafgaande adjuvante behandeling met taxoïden, zoals steeds vaker gebruikelijk is.

Samenvatting
Toevoeging van gemcitabine aan een (niet meer standaard) 3-wekelijks paclitaxelschema in de eerste lijn leidt tot een langere overleving, tijd tot progressie en hogere respons, maar gaat ten koste van meer febriele neutropenie, moeheid en gestoorde leverfunctie. Onduidelijk is wat de waarde is van deze combinatie na voorgaande behandeling met taxoïden in de adjuvante setting. Daarnaast valt nog te bezien of sequentiële toepassing van beide middelen niet ook tot een gelijkwaardig resultaat zou leiden.

Conclusie
Gemcitabine toegevoegd aan een 3-wekelijks paclitaxelschema in de eerste lijn leidt tot een langere overleving dan paclitaxel alleen en heeft dus meerwaarde.