Toripalimab en chemotherapie bij gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom

Inleiding

Het nasofarynxcarcinoom is zeldzaam en wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 150 patiënten vastgesteld. Er zijn echter gebieden in Zuidoost-Azië, Indonesië, rond de Middellandse Zee en in het Arctische gebied waar het nasofarynxcarcinoom endemisch voorkomt. Er lijkt een relatie te bestaan met etniciteit en omgevingsfactoren zoals voeding en rookgewoontes. Daarnaast kunnen bepaalde subtypen van het nasofarynxcarcinoom gerelateerd zijn aan een infectie met het epsteinbarrvirus (EBV).

Er zijn vier subtypen te onderscheiden: het keratiniserende plaveiselcelcarcinoom (WHO-type I), de nietkeratiniserende gedifferentieerde vorm (WHO-type II), het ongedifferentieerd carcinoom (WHO-type III) en het uiterst zeldzame basaloïd plaveiselcelcarcinoom. De ziekte komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Het niet-keratiniserende lokaal gevorderde nasofarynxcarcinoom heeft een sterke neiging tot metastaseren. Gerecidiveerde of gemetastaseerde ziekte wordt behandeld volgens de Europese richtlijnen (ESMO-EURACAN).¹ In 2024 heeft cieBOM onderhoudsbehandeling met capecitabine na eerstelijns palliatieve chemotherapie positief beoordeeld.²

Toripalimab is een gehumaniseerd IgG4 monoklonaal antilichaam tegen PD-1. In de hier te bespreken JUPITER-02-studie wordt behandeling met chemotherapie (gemcitabine en cisplatine) en toripalimab vergeleken met chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom.³ Toripalimab is door EMA geregistreerd in combinatie met cisplatine en gemcitabine voor de eerstelijnsbehandeling van het nasofarynxcarcinoom dat gemetastaseerd of gerecidiveerd is en niet in aanmerking komt voor behandeling met chirurgie of radiotherapie.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Toripalimab toegevoegd aan gemcitabine en cisplatine werd onderzocht als eerstelijnsbehandeling van gerecidiveerd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom.

2.  Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland is gemcitabine met cisplatine de huidige standaard voor de eerstelijnsbehandeling van gerecidiveerd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom. Ten tijde van de uitvoering van deze studie was capecitabine als onderhoudsbehandeling nog niet beschikbaar voor deze indicatie. Hiermee voldoet de controlegroep van deze studie aan de destijds geldende Nederlandse praktijk.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De JUPITER-02-studie is een dubbelblind placebogecontroleerde gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een recidief nasofarynxcarcinoom die niet in aanmerking komen voor lokale behandeling, of een gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom. De studie is uitgevoerd in regio’s waar nasofarynxcarcinoom endemisch is, waaronder China, Taiwan en Singapore. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten tussen de 18 en 75 jaar oud te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest sprake zijn van radiologisch evalueerbare ziekte. Patiënten die een in opzet curatieve behandeling hadden gehad konden geïncludeerd worden bij recidief ziekte indien deze optrad meer dan 6 maanden na deze behandeling. Er mocht geen voorgaande systemische behandeling voor gerecidiveerde of gemetastaseerde ziekte gegeven zijn.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen toripalimab of placebo in combinatie met gemcitabine en cisplatine per 3 weken gedurende maximaal 6 cycli, gevolgd door onderhoudsbehandeling met toripalimab of placebo. Tijdens de chemotherapiefase kregen patiënten op dag 1 en 8 gemcitabine (intraveneus 1000 mg/m²) en op dag 1 cisplatine (intraveneus 80 mg/m²) en toripalimab (intraveneus 240 mg) of placebo. Tijdens de onderhoudsfase werd toripalimab (240 mg) of placebo gedurende maximaal 2 jaar gecontinueerd tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of intrekking van toestemming. Stratificatiefactoren waren tumorstatus (gerecidiveerd versus primair gemetastaseerd) en ECOG-performancestatus (0 versus 1). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS) die door een onafhankelijke commissie geblindeerd en centraal beoordeeld werd volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren objectieve responskans (ORR), overleving (OS), PFS beoordeeld door de onderzoeker, responsduur en veiligheid.

Gearchiveerde of verse tumorbiopten werden verkregen van patiënten voorafgaand aan de behandeling. Expressie van PD-L1 werd geëvalueerd door immunohistochemische kleuring met behulp van een gevalideerde JS311-test in het Ventana Benchmark Ultraapparaat in een centraal laboratorium. PDL1positiviteit werd gedefinieerd als de aanwezigheid van membraankleuring in 1 procent of meer van de tumorcellen of immuuncellen.

Een CT- of MRI-scan voor responsevaluatie werd in de eerste 12 maanden elke 6 weken, en vervolgens elke 9 weken gemaakt tot aan ziekteprogressie. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

Volgens het ontwerp van de studie waren er 280 patiënten nodig en 200 events, zodat een verschil in PFS kon worden vastgesteld met 80 procent power bij een tweezijdige alfa van 0,05 als de werkelijke hazard ratio (HR) 0,67 is. Er was een interim-analyse van PFS gepland na 130 events. Bij deze hier beschreven interim-analyse werd een tweezijdige grenswaarde voor significantie van 0,011 gehanteerd. Omdat de interim-analyse positief was, wordt de finale PFS-analyse alleen descriptief weergegeven. Alleen als het primaire eindpunt PFS significant was dan zouden de secundaire eindpunten ORR en OS hiërarchisch getest worden. De definitieve analyse voor OS was gepland na 130 sterfgevallen. Deze analyse had 46 procent power als de HR voor OS 0,72 was bij een tweezijdige alfa van 0,04995 na correctie voor de ad hoc interim-analyse.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen november 2018 en oktober 2019 werden 408 patiënten gescreend door 35 centra in China, Taiwan en Singapore. Hiervan werden 289 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd: 146 patiënten ontvingen toripalimab en 143 patiënten kregen placebo. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelgroepen waren grotendeels vergelijkbaar: 83 procent was man, de ECOG-performancestatus was 0 bij 57 procent, 40 procent was primair gemetastaseerd, 47 procent rookte of had gerookt, en 82 procent had een PD-L1-positieve tumor. De mediane leeftijd was 46 jaar in de toripalimabgroep en 51 jaar in de placebogroep. Allen waren Aziatisch. Beide groepen kregen mediaan 6 cycli chemotherapie, en ongeveer 80 procent van de patiënten kreeg toripalimab of placebo als onderhoudsbehandeling.

De geplande interim-analyse voor het primaire eindpunt PFS (data-cutoff 30 mei 2021) vond plaats na 128 events. De mediane follow-up wordt niet vermeld. PFS was statistisch significant langer in de toripalimabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,52 [95%BI: 0,36-0,74]; p = 0,0003). De mediane PFS bedroeg 11,7 maanden (95%BI: 11,0niet bereikt) in de toripalimabgroep en 8,0 maanden (95%-BI: 7,0-9,5) in de placebogroep (verschil 16,1 weken). Bij de finale analyse van de studie werd na 150 events (data-cutoff 8 juni 2021) een groter verschil gevonden in de mediane PFS tussen beide groepen.⁴ De mediane PFS bedroeg op dat moment 21,4 maanden in de toripalimabgroep en 8,2 maanden in de placebogroep (HR: 0,52 [95%-BI: 0,37-0,73]; p < 0,001). Na 1 jaar was de PFS 59,0 procent in de toripalimabgroep en 32,9 procent in de placebogroep. Het PFS-verschil was redelijk consistent in alle belangrijke subgroepen, waaronder PD-L1-expressie en het aantal EBV-kopieën in het serum.

Een objectieve respons werd gezien bij 78,8 procent in de toripalimabgroep en 67,1 procent in de placebogroep. De mediane responsduur was 18,0 maanden in de toripalimabgroep en 6,0 maanden in de placebogroep.

Na een mediane follow-up van 36 maanden (data-cutoff 18 november 2022) waren 133 patiënten overleden (57 in de toripalimabgroep en 76 in de placebogroep). OS was significant langer in de toripalimabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,63 [95%-BI: 0,45-0,89]; p = 0,008). De mediane OS was nog niet bereikt (95%-BI: 38,7niet bereikt) in de toripalimabgroep en 33,7 maanden (95%-BI: 27,0-44,2) in de placebogroep.

De mediane behandelduur was 15,3 maanden in de toripalimabgroep en 8,7 maanden in de placebogroep. Van de 146 patiënten (100 procent) in de toripalimabgroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, staakten 17 patiënten (11,6 procent) toripalimab voortijdig vanwege bijwerkingen, en 20 patiënten (13,7 procent) staakten gemcitabine en 27 patiënten (18,5 procent) cisplatine vanwege bijwerkingen. Van de 143 patiënten (100 procent) in de placebogroep die ten minste 1 dosis medicatie ontvingen, staakten 7 patiënten (4,9 procent) placebo voortijdig vanwege bijwerkingen, en 16 patiënten (11,2 procent) staakten gemcitabine en 19 patiënten (13,3 procent) staakten cisplatine voortijdig.

In totaal hadden 131 patiënten (89,7 procent) behandeld in de toripalimabgroep ten minste één bijwerking van graad 3 of hoger en 129 patiënten (90,2 procent) in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 in de toripalimabgroep en in de placebogroep waren neutropenie (58,9 versus 63,6 procent), anemie (49,3 versus 40,6 procent), trombopenie (33,6 versus 28,7 procent), en pneumonie (11,6 versus 3,5 procent). Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger werden bij 14 patiënten (9,6 procent) in de toripalimabgroep gezien en bij 2 patiënten (1,4 procent) in de placebogroep. Er waren 5 patiënten (3,4 procent) overleden als gevolg van de behandeling in de toripalimabgroep en 4 patiënten (2,8 procent) in de placebogroep.

In de toripalimabgroep kregen 82 patiënten (56,2 procent) na progressie een vervolgbehandeling, 77 patiënten (52,7 procent) kregen systeemtherapie waarvan 48 patiënten (32,9 procent) immuuntherapie met een PD-(L)1-remmer. In de placebogroep kregen 106 patiënten (74,1 procent) een vervolgbehandeling, 105 patiënten (73,4 procent) kregen systeemtherapie waarvan 49 patiënten (34,3 procent) immuuntherapie.

Discussie

De toevoeging van toripalimab aan chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor gerecidiveerd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom toont een statistisch significante PFS-verlenging met een toename van de mediane PFS met 13,2 maanden in de finale PFS-analyse (HR: 0,52 [95%BI: 0,37-0,73]; p < 0,001). Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waar de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is.

Bij de interim-analyse was het verschil in mediane PFS beduidend lager (maar wel > 16 weken) dan bij de finale PFS-analyse. Waarschijnlijk is het verschil in mediane PFS het gevolg van de korte follow-upduur bij de interim-analyse (die niet vermeld is). Er werd ook een overlevingsvoordeel gezien door toripalimab, waarbij de mediane OS nog niet is bereikt in toripalimabgroep ten opzichte van 33,7 maanden in de controlegroep (HR: 0,63 [95%BI: 0,45-0,89]; p = 0,008). Er was sprake van een acceptabel veiligheidsprofiel.

Deze studie is de enige gerandomiseerde studie die de overleving gecontroleerd heeft getest met voldoende follow-updata. Twee gerandomiseerde fase IIIstudies met een PD-1-remmer toegevoegd aan standaard chemotherapie (CAPTAIN-1st⁵ en RATIONALE-309-studie⁶) lieten vergelijkbare resultaten zien voor PFS en toxiciteit als de JUPITER-02-studie, maar hebben nog onvoldoende follow-upduur voor analyse van OS. In de KEYNOTE-122 studie gaf pembrolizumab monotherapie vergeleken met chemotherapie bij recidief of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom geen significant betere overleving, maar wel minder bijwerkingen.⁷

Opvallend in de JUPITER-02-studie was dat de populatie relatief jong was en over het algemeen een goede conditie had. De patiënten in de toripalimabgroep waren nog iets jonger dan de patiënten in de placebogroep. Een multivariate Cox-regressie-analyse met leeftijd als co-variabele om hiervoor te corrigeren gaf een aangepaste HR voor PFS en OS die nauwelijks verschilde van de oorspronkelijke HR. De studie is volledig uitgevoerd in voor het nasofarynxcarcinoom endemische gebieden bij een Aziatische populatie waarmee de mate van toepasbaarheid van de studieresultaten in de Nederlandse populatie onduidelijk is.

In de controlearm van deze studie werd geen onderhoudsbehandeling met capecitabine gegeven. Capecitabine als onderhoudsbehandeling is eerder positief beoordeeld door cieBOM. De meerwaarde van toevoegen van toripalimab aan standaard chemotherapie ten opzichte onderhoudsbehandeling met capecitabine is onduidelijk en er zal nader bepaald moeten worden welke behandelstrategie de voorkeur heeft.

5. Kosten

De marktprijs van toripalimab is nog niet bekend. 

6. Conclusie

De toevoeging van toripalimab aan eerstelijns palliatieve chemotherapie met gemcitabine en cisplatine bij patiënten met gerecidiveerd of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom resulteert in een verbetering van de mediane PFS van 8,2 naar 21,4 maanden (HR: 0,52 [95%-BI: 0,37-0,73]; p < 0,001). Dit resultaat voldoet aan de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies met een mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden. Ook is er een significante verbetering van de OS na een follow-up van 3 jaar.