Trabectedine toegevoegd aan doxorubicine bij irresectabel of gemetastaseerd leiomyosarcoom

Inleiding

Het wekedelensarcoom is een mesenchymale tumorsoort die bestaat uit diverse subtypen. Er zijn circa 80 (sub)typen te onderscheiden. De jaarlijkse incidentie wordt geschat op 4 tot 5 per 100.000 personen per jaar. Het leiomyosarcoom is een van de meest voorkomende wekedelensarcomen met een geschatte incidentie van circa 1 per 100.000 personen per jaar. Leiomyosarcomen kunnen door het hele lichaam ontstaan, zoals in de extremiteiten, tractus digestivus of de uterus. Hoewel uteriene leiomyosarcomen als aparte subgroep kunnen worden beschouwd, zijn de behandelingen van het leiomyosarcoom hetzelfde, onafhankelijk van de locatie van de primaire tumor. De eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd leiomyosarcoom bestaat uit doxorubicine. De behandeling in de tweede en latere lijnen varieert en kan bestaan uit ifosfamide, pazopanib, dacarbazine of trabectedine. Deze middelen (als monotherapie) zijn veelal beperkt effectief.¹

In de hier te bespreken LMS04-studie wordt behandeling met doxorubicine gecombineerd met trabectedine vergeleken met doxorubicine monotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd leiomyosarcoom.²

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Eerstelijnsbehandeling met doxorubicine in combinatie met trabectedine werd onderzocht bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd leiomyosarcoom van de weke delen of uterus.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In Nederland wordt standaard doxorubicine als eerstelijnsbehandeling gegeven bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd leiomyosarcoom. Hiermee voldoet de controlegroep van deze studie aan de huidige Nederlandse praktijk.

3. Methode en kwaliteit van de studie

De LMS04-studie is een onderzoeker geïnitieerde, gerandomiseerde, open-label fase III-multicenterstudie, uitgevoerd in Frankrijk door ziekenhuizen aangesloten bij de French Sarcoma Group, voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd leiomyosarcoom uitgaande van de uterus of de weke delen. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest sprake zijn van meetbare ziekte volgens RECIST1.1. Er mocht geen voorgaande behandeling met chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte gegeven zijn.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met 6 driewekelijkse intraveneuze cycli doxorubicine 75 mg/m² (controlegroep), en 6 driewekelijkse intraveneuze cycli doxorubicine 60 mg/m² plus trabectedine 1,1 mg/m² (trabectedinegroep). Bij beide groepen werden granulocytkoloniestimulerende factoren (G-CSF) gegeven na de chemotherapie. Bij uitblijven van ziekteprogressie werd trabectedine driewekelijks gecontinueerd tot aan ziekteprogressie of tot een maximum van 17 cycli. Dosisaanpassing en behandelonderbreking van de chemotherapie waren toegestaan zoals gedefinieerd in het studieprotocol. Bij een vertraging van meer dan 3 weken door bijwerkingen werd de behandeling gestaakt. Het operatief verwijderen van de primaire tumor en/of metastasen na 6 cycli chemotherapie was toegestaan naar inzicht van de lokale onderzoeker, indien er geen ziekteprogressie was en een complete resectie haalbaar werd geacht.

De randomisatie werd gestratificeerd naar locatie van de primaire tumor (uterus versus weke delen) en stadium van de ziekte (lokaal uitgebreid versus gemetastaseerd).

Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), door een onafhankelijke commissie geblindeerd en centraal beoordeeld. Secundaire eindpunten waren het aantal patiënten met klinisch voordeel (gedefinieerd als complete respons, partiële respons of stabiele ziekte gedurende de eerste 6 cycli), objectieve responskans, responsduur, overleving (OS), PFS op tweedelijnsbehandeling en bijwerkingen.

Een CT- of MRI-scan voor evaluatie werd gedurende de eerste 6 cycli van de behandeling elke 6 weken gemaakt en vervolgens elke 9 weken gedurende 2 jaar. Bij patiënten zonder progressie werd nadien elke 3 maanden gedurende nog een jaar en daarna elke 6 maanden een scan gemaakt. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.0. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

Volgens het ontwerp van de studie waren 150 patiënten en 136 events nodig om met 80 procent power en een tweezijdige alfa van 5 procent een verschil in PFS aan te kunnen tonen als de hazard ratio (HR) 0,62 is. Dit komt overeen met een geschatte toename in mediane PFS in de controlegroep van 6 maanden naar 9,7 maanden in de trabectedinegroep. Later is door de onderzoekers besloten bij 134 events de database te sluiten zodat de resultaten gepresenteerd konden worden bij het jaarlijkse congres van de ESMO. Hierdoor daalde de power van de studie van 79,4 procent naar 78,9 procent. In een interim-analyse werd niet voorzien. Analyse voor OS was gepland ten tijde van de PFS-analyse. Het statistisch plan van de studie voorzag niet in hiërarchisch testen of correctie voor meervoudig testen. 

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen 18 januari 2017 en 21 maart 2019 werden 150 patiënten geïncludeerd door 20 Franse centra: 74 patiënten in de trabectedinegroep en 76 patiënten in de controlegroep. De mediane follow-up bedroeg 38,8 maanden in de trabectedinegroep en 36,9 maanden in controlegroep. De uitgangskarakteristieken in de beide behandelarmen waren goed vergelijkbaar: de mediane leeftijd was 61 jaar, 75 procent was vrouw, de ECOG-performancestatus was 0 bij 64 procent, 45 procent had een sarcoom van de uterus en 90 procent had metastasen.

Ten tijde van de data-cutoff (30 augustus 2021) hadden 65 patiënten in de trabectedinegroep en 74 patiënten in de controlegroep ziekteprogressie of waren overleden. Het primaire eindpunt PFS was statistisch significant langer in de trabectedinegroep dan in de controlegroep (HR: 0,41 [95%-BI: 0,29-0,58]; p < 0,0001). De mediane PFS bedroeg 12,2 maanden (95%-BI: 10,1-15,6) in de trabectedinegroep en 6,2 maanden (95%-BI: 4,1-7,1) in de controlegroep. Er was geen duidelijk verschil tussen de vooraf gespecificeerde subgroepen.

In de trabectedinegroep kregen 15 patiënten (20 procent) een resectie na 6 kuren, in de controlegroep waren dat 6 patiënten (8 procent). In totaal hadden 15 van de 21 geopereerde patiënten (71 procent) een complete resectie.

Een objectieve respons werd waargenomen bij 27 patiënten (36 procent) in de trabectedinegroep en bij 10 patiënten (13 procent) in de controlegroep. De mediane responsduur was 12,7 maanden in de trabectedinegroep en 5,6 maanden in de controlegroep.

De OS is op een later moment beschrijvend weergegeven.³ Na een mediane follow-up van 55 maanden, bedroeg de mediane OS 33 maanden (95%-BI: 26-48) in de trabectedinegroep en 24 maanden (95%-BI: 19-31) in de controlegroep (HR: 0,65 [95%-BI: 0,44-0,95]).

Van de 74 patiënten (100 procent) in de trabectedinegroep die ten minste één dosis medicatie ontvingen, kregen 32 patiënten (43 procent) ten minste 1 dosisreductie gedurende de eerste 6 kuren en 16 patiënten (22 procent) kregen een dosisreductie gedurende de onderhoudsbehandeling. De behandeling werd voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen door 7 patiënten (9 procent) gedurende de inductiebehandeling en door 10 patiënten (14 procent) gedurende de onderhoudsbehandeling. Van de 75 patiënten (99 procent) in de controlegroep die ten minste één dosis medicatie ontvingen, kregen 17 patiënten (23 procent) ten minste 1 dosisreductie. De behandeling werd voortijdig gestaakt vanwege bijwerkingen door 3 patiënten (4 procent).

In de trabectedinegroep werden mediaan 6 cycli doxorubicine gegeven en 16 cycli trabectedine. In totaal kregen 17 patiënten (23 procent) geen onderhoudsbehandeling met trabectedine (5 patiënten vanwege progressie, 5 patiënten vanwege bijwerkingen, 2 patiënten zagen hiervan af, bij de overige patiënten was de reden onbekend). In de controlegroep werden mediaan 6 cycli doxorubicine toegediend.

In totaal hadden 71 patiënten (96 procent) in de trabectedinegroep ten minste één bijwerking van graad 3 of hoger ten opzichte van 39 patiënten (52 procent) in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 in de trabectedinegroep en in de controlegroep waren neutropenie (80 versus 13 procent), anemie (31 versus 5 procent), trombopenie (47 versus 0 procent), febriele neutropenie (28 versus 9 procent), afname van kreatinineklaring (31 versus 0 procent) en vermoeidheid (11 procent in beide groepen). Daarnaast werd in de trabectedinegroep frequent graad 3 of 4 stijging in ALAT (42 versus 1 procent) gezien. Dit was reversibel en er is geen chronische leverschade gerapporteerd. Eén patiënt overleed als gevolg van hartfalen in de controlegroep.

In de trabectedinegroep kregen 60 patiënten (81 procent) na progressie een vervolgbehandeling. In de controlegroep kregen 70 patiënten (92 procent) een vervolgbehandeling. In totaal kreeg 59 procent van de patiënten in controlegroep trabectedine (28 patiënten in de tweede lijn en 17 patiënten in een derde of latere lijn).

Discussie

De LMS04-studie toont een statistisch significante verlenging van de mediane PFS met 6,0 maanden (HR: 0,41 [95%-BI: 0,29-0,58]; p < 0,0001) door toevoeging van trabectedine aan eerstelijnsbehandeling behandeling met doxorubicine bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd leiomyosarcoom van de uterus of weke delen. Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waar de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is.

Het studieprotocol voorzag in de mogelijkheid om na 6 cycli een resectie uit te voeren van de primaire tumor en/of metastasen indien er geen ziekteprogressie was en een complete resectie mogelijk werd geacht. In de trabectedinegroep kreeg 20 procent van de patiënten een resectie, terwijl dit 8 procent was in de controlegroep. Dit hangt waarschijnlijk (deels) samen met de hogere objectieve responskans in de trabectedinegroep dan in de controlegroep. Het kan echter wel de PFS-winst positief hebben beïnvloed. Hoewel het primaire eindpunt PFS centraal en geblindeerd werd beoordeeld was dat voor het beoordelen van de mogelijkheid tot resectie waarschijnlijk niet het geval. Dit kan tot bias geleid hebben.

OS was een secundair eindpunt. Volgens het studieprotocol zou OS gelijktijdig met het primaire eindpunt PFS geëvalueerd worden. Recent is in een update van de studie OS beschreven, waarbij er een voordeel lijkt te zijn van toevoegen van trabectedine aan de behandeling, echter zonder dat dit formeel statistisch getest kan worden doordat in het protocol geen regel voor multiple testing of hiërarchie van de eindpunten stond gedefinieerd.

Toevoegen van trabectedine aan doxorubicine gaat gepaard met aanzienlijk meer toxiciteit, ondanks standaard toediening van G-CSF. Bijna alle patiënten (96 procent) hadden minimaal één bijwerking van graad 3 of hoger en bijna een kwart van de patiënten staakte de behandeling vanwege toxiciteit. De bijwerkingen waren veelal van hematologische aard, hoewel ook typische bijwerkingen van trabectedine werden gezien zoals levertoxiciteit. Deze combinatiebehandeling lijkt dan ook voorbehouden te zijn aan (zeer) fitte patiënten.

5. Kosten

De behandeling met trabectedine (1,1 mg/m²) kost per cyclus van 21 dagen 3.596 euro (bij een BSA 2,0 m², bron: medicijnkosten.nl d.d. maart 2025). Dit is 4.795 euro per 28 dagen. Uitgaande van een mediane behandelduur van 16 cycli komen de totale kosten voor trabectedine op 57.536 euro. De kosten van doxorubicine zijn laag.

Conclusie

In de hier besproken LMS04-studie wordt bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd leiomyosarcoom na een follow-up van mediaan 37 maanden een statistisch significant langere PFS gezien na eerstelijns palliatieve behandeling met trabectedine in combinatie met doxorubicine dan na standaardbehandeling met alleen doxorubicine (HR: 0,41 [95%-BI: 0,29-0,58]; p < 0,0001). De mediane PFS verbeterde van 6,2 naar 12,2 maanden. Dit resultaat voldoet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waar de mediane overleving in de controlegroep langer dan 12 maanden is. Deze behandeling gaat gepaard met forse bijwerkingen.