Trastuzumab ‘beyond progression’ bij HER2-positief mammacarcinoom

Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 13.000 vrouwen mammacarcinoom vastgesteld. De prognose wordt ongunstig beïnvloed indien er sprake is van een HER2-positieve tumor. HER2-eiwitoverexpressie of amplificatie van het HER2-gen is aanwezig bij 15 tot 20 procent van de invasieve mammacarcinomen.
Door de introductie van trastuzumab, een recombinant monoklonaal antilichaam tegen het extracellulaire HER2- domein, is de overleving van patiënten met een op afstand gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom significant verbeterd.
Meer recentelijk is lapatinib beschikbaar gekomen; een tyrosinekinaseremmer van zowel HER2 als EGFR (HER1). Bij patiënten met een HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom, progressief op trastuzumabbevattende therapie, is in een fase- III-studie de effectiviteit van lapatinib (vaste dosis: 1.250 mg d.d. continu) in combinatie met capecitabine (2.000 mg/m² dag 1-14, q 3 weken) vergeleken ten opzichte van capecitabinemonotherapie (2.500 mg/m² dag 1-14, q 3 weken). Vanwege de verschillende resultaten uit de verschillende analyses heeft de commissie BOM aanvankelijk besluitvorming aangehouden, maar uiteindelijk besloten tot een – bescheiden – positief advies (juli 2008).
Dit advies luidde: ‘Toevoegen van lapatinib aan capecitabine heeft enige therapeutische meerwaarde bij patiënten na progressie op trastuzumab na eerdere therapie met antracyclines en taxanen.’
Kort nadien heeft de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) een negatief advies afgegeven aangaande registratie en vergoeding van lapatinib in Nederland. Lapatinib is daarom op dit moment alleen verkrijgbaar via een speciaal programma van GlaxoSmithKline.
Direct vergelijkende studies van trastuzumab beyond progression versus lapatinib zijn niet verricht. Echter: gegevens van chemotherapie plus/min continueren van trastuzumab na progressie onder trastuzumab zijn inmiddels wel gepubliceerd.Opmerkelijk feit is dat continuering van trastuzumab na progressie formeel niet is geregistreerd, en door de firma ook niet voor registratie is aangeboden, maar door de CFH wordt beschouwd als een geaccepteerd beleid (CFH-rapport lapatinib).

Studieopzet en resultaten
In een fase-III-studie (n = 154) is de effectiviteit van trastuzumab beyond progression (6 mg/kg, q 3 weken) in combinatie met capecitabine (2.500 mg/m² dag 1-14, q 3 weken) vergeleken ten opzichte van capecitabinemonotherapie (2.500 mg/m² dag 1-14, q 3 weken) bij patiënten met een HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom, progressief op trastuzumabbevattende eerstelijnstherapie (114 taxaan; 42 monotherapie of niet-taxaan). Na een mediane follow-up van 15,6 maanden was de mediane tijd tot progressie in de groep die capecitabine plus trastuzumab ontving 8,2 maanden versus 5,6 maanden in de capecitabinegroep, met een adjusted hazard ratio van 0,66 (p = 0,049). De totale overleving was 25,5 maanden in de groep die capecitabine plus trastuzumab ontving versus 20,4 maanden in de capecitabinegroep (p = 0,26). De objectieve responspercentages bedroegen respectievelijk 48,1 procent versus 27,0 procent (p = 0,01), met een clinical benefit van 75 procent versus 54 procent. Continueren van trastuzumab was niet geassocieerd met toename in toxiciteit graad 3 of graad 4, maar wel werd er bij 4 patiënten met de combinatiebehandeling een ernstige harttoxiciteit vastgesteld (hartfalen, tachyarithmie, hypertensie).

Bespreking
Wat betreft studieopzet is de studie naar trastuzumab beyond progression dus redelijk vergelijkbaar met de lapatinib-studie.Wel is het zo dat in eerstgenoemde studie de capecitabinedosering in de combinatiearm 25 procent hoger was dan in de lapatinib-studie. Verder werden alleen patiënten voor tweedelijnstherapie ingesloten (in lapatinib meerdere lijnen chemotherapie gehad) en vond nauwelijks crossoverbehandeling plaats naar trastuzumab of lapatinib (in tegenstelling tot de lapatinib-studie). Deze verschillen werken alle in het nadeel van de lapatinib-studie; desondanks was die studie vergelijkbaar effectief ten opzichte van de studie naar trastuzumab beyond progression.
De hazard ratio komt ondanks de genoemde verschillen in studieopzet voor beide middelen overeen. In beide studies voldoet de nieuwe aanpak weliswaar niet aan alle PASKWIL-criteria, maar belangrijke pluspunten zijn de significante en klinisch relevante toename in responspercentages en tijd tot progressie.
Beide studies zijn voortijdig beëindigd. In de Geyer-studie (lapatinib) [1] is de statistiek uitstekend beschreven en was er weinig andere keuze dan te stoppen vanwege het grote contrast in progressievrije overleving. De Von Minckwitz-studie (trastuzumab beyond progression) [2] is gestopt wegens te matige inclusie na beschikbaar komen van lapatinib. Hoewel het stoppen van deze studie niet onafhankelijk is (zwaar leunend op de vorige studie), kan het resultaat als een bevestiging op zichzelf worden gezien. Met andere woorden: het voortdurend aangrijpen van de HER2-receptor lijkt belangrijk te zijn voor de overleving bij patiënten met een HER2-positief mammacarcinoom.
Voor de individuele patiënt kunnen het toxiciteitsprofiel (diarree, huid wat betreft lapatinib versus hart wat betreft trastuzumab), de toedieningsvorm (lapatinib oraal versus trastuzumab infuus), de aanwezigheid van hersenmetastasen (mogelijke voorkeur voor lapanitib) medebepalend zijn bij de keuze voor het ene versus het andere middel.

Tabel 1. Resultaten lapatinib afgezet tegen trastuzumab beyond progression

Conclusie
Continueren van trastuzumab,met toevoeging van capecitabine, heeft therapeutische meerwaarde bij patiënten met mammacarcinoom die progressief zijn op trastuzumab als eerstelijnsbehandeling ten opzichte van capecitabinemonotherapie.
Op basis van indirecte vergelijking tussen studies is er geen voorkeur voor trastuzumab beyond progression boven switch naar lapatinib.Op individuele basis kan er voorkeur voor één van beide middelen zijn vanwege toxiciteitsprofiel, toedieningsvorm en/of aanwezigheid van hersenmetastasen.

Vergoedingsstatus
Trastuzumab is voor het gemetastaseerd mammacarcinoom formeel (nog) niet geregistreerd voor treatment beyond progression na combinatie met taxanen.