Trastuzumab-deruxtecan als tweedelijnsbehandeling bij het gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang

Inleiding

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 1.600 patiënten de diagnose maagcarcinoom of carcinoom van het gastro-oesofageale overgangsgebied gesteld. In 95% van de gevallen betreft het een adenocarcinoom.¹ Ongeveer 5-17% van de adenocarcinomen vertoont overexpressie van de human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Veel patiënten presenteren zich met irresectabele of gemetastaseerde ziekte en hebben een slechte prognose, met een mediane overleving korter dan een jaar.

De eerstelijnsbehandeling is 5-FU/capecitabine in combinatie met een platinumderivaat (bij voorkeur oxaliplatine gezien het gunstiger bijwerkingenprofiel ten opzichte van cisplatine), gecombineerd met trastuzumab indien er sprake is van HER2-overexpressie. De richtlijn adviseert als tweedelijns systeembehandeling paclitaxel en ramucirumab voor patiënten in goede conditie.² Er is geen standaard derdelijnsbehandeling.

Trifluricine/tipiracil (TAS-102) is door EMA geregistreerd en heeft in 2019 van de commissie BOM met de destijds geldende PASKWIL-criteria een positief advies gekregen voor patiënten met een gemetastaseerd maagcarcinoom die ten minste 2 eerdere behandellijnen gekregen hadden. De winst van TAS-102 in deze setting is echter beperkt.³ Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) bestaande uit het antilichaam trastuzumab, dat gekoppeld is aan de topo-isomeraseremmer deruxtecan. In 2024 heeft T-DXd een positief cieBOM-advies volgens de PASKWIL2023-criteria gekregen voor patiënten met een progressief, gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die met minimaal 2 eerdere lijnen systeemtherapie behandeld waren.⁴

In de hier te bespreken DESTINY-Gastric04-studie wordt het effect van T-DXd onderzocht bij patiënten met een HER2-positief lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang na progressie op eerstelijns trastuzumab-bevattende therapie.⁵ EMA heeft T-DXd goedgekeurd als monotherapie voor patiënten met een gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang na eerdere behandeling met trastuzumab.

Kankersoort en lijn van behandeling

Tweedelijnsbehandeling met T-DXd werd onderzocht bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang na eerdere behandeling met trastuzumab-bevattende therapie.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de Nederlandse praktijk bestaat de tweedelijnsbehandeling van patiënten met een gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang uit paclitaxel en ramucirumab. Hiermee komt de behandeling in de controlegroep van de studie overeen met de standaardbehandeling in Nederland.

Methoden van de studie

De DESTINY-Gastric04-studie is een gerandomiseerde openlabel multicenter fase III-studie. Alle geïncludeerde patiënten hadden lokaal en centraal histologisch bewezen gevorderd HER2-positief (gedefinieerd als immunohistochemisch (IHC) 3+, of 2+ met positieve in situ hybridisatie (ISH)-test) adenocarcinoom van de maag of van de gastro-oesofageale overgang op basis van een tumorbiopt verricht na progressie op eerstelijnstherapie, progressie tijdens of na trastuzumab-bevattende eerstelijnstherapie en een ECOG-performancestatus van 0 of 1.

Patiënten met interstitiële longziekte en patiënten die andere systemische therapie hadden ondergaan na progressie op eerstelijns trastuzumab-bevattende therapie werden geëxcludeerd. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen T-DXd (6,4 mg/kg intraveneus toegediend eenmaal per 21 dagen) of paclitaxel en ramucirumab (paclitaxel 80 mg/m2 intraveneus toegediend op dag 1, 8 en 15 en ramucirumab 8 mg/kg intraveneus toegediend op dag 1 en 15 van een cyclus van 28 dagen). Dosisaanpassing en onderbreking van de behandeling waren toegestaan. Behandeling werd voortgezet tot aan ziekteprogressie, staken op verzoek van arts of patiënt, of het optreden van onacceptabele bijwerkingen.

Cross-over was niet mogelijk in de studie. Na deelname aan de studie konden patiënten behandeling ondergaan naar keuze van de behandelaar, inclusief T-DXd in landen waar dit beschikbaar was. De randomisatie werd gestratificeerd voor HER2-status (IHC 3+ versus IHC 2+ en ISH-positief), geografische regio (Azië [met uitzondering van China] versus West-Europa versus China en de rest van de wereld) en tijd tot progressie gedurende de eerstelijnsbehandeling (< 6 maanden versus ≥ 6 maanden).

Het primaire eindpunt van de studie was overleving (OS). Secundaire eindpunten waren onder andere door de lokale onderzoeker vastgestelde progressievrije overleving (PFS), objectieve responskans, en veiligheid. Kwaliteit van leven vastgesteld met behulp van door patiënten gerapporteerde uitkomsten middels de vragenlijsten EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ5-D 5-L) visueel analoge schaal en de Functional Assessment of Cancer Therapy-Gastric (FACT-G) subschaal was een van de exploratieve eindpunten. Voorafgaand aan inclusie in de studie werd beeldvorming middels CT of MRI verricht van thorax, abdomen, bekken en hersenen. In het eerste jaar na randomisatie werd elke 6 weken beeldvorming verricht, vanaf het tweede jaar gebeurde dit elke 12 weken tot aan ziekteprogressie, de start van een nieuwe behandeling of het staken van deelname aan de studie voor elke andere reden dan ziekteprogressie. Beoordeling van de respons werd gedaan middels RECIST 1.1. Bijwerkingen van de behandelingen werden geëvalueerd volgens CTC-AE 5.0. Informatie over vervolgbehandelingen is verzameld.

Er waren 490 patiënten en 339 overlijdens nodig om met 90% power en een tweezijdige alfa van 0,05 een verschil in het primaire eindpunt OS van T-DXd ten opzichte van paclitaxel en ramucirumab vast te kunnen stellen met een hazard ratio (HR) van 0,7. Een interim-analyse werd gepland bij circa 237 overlijdens, overeenkomend met 70% van het totaal aantal benodigde events. De grens voor significantie op basis van het geobserveerde aantal events bij deze interim-analyse was 0,0228. Als de OS statistisch significant was konden PFS en daarna ORR hiërarchisch worden getest. De grens voor statistische significantie van PFS was 0,0185 op basis van het aantal geobserveerde events.

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

In de periode tussen mei 2021 en oktober 2024 werden 1088 patiënten in 152 centra in Azië, Europa en Zuid-Amerika gescreend voor HER2-overexpressie, 638 patiënten ondergingen daarna screening voor de overige inclusiecriteria en 494 patiënten werden gerandomiseerd: aan 246 patiënten werd behandeling met T-DXd toegewezen en aan 248 patiënten behandeling met paclitaxel en ramucirumab.

De uitgangskarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 64 jaar, ongeveer 80% was man, bij 61% was de tumor gelokaliseerd in de maag en 56% van de patiënten was afkomstig uit West-Europa. De mediane follow-upduur ten tijde van deze interim-analyse was 16,8 maanden in de T-DXd-groep en 14,4 maanden in de controlegroep. Er waren 266 patiënten overleden, 124 in de T-DXd-groep en 142 in de controlegroep. De OS was statistisch significant langer in de T-DXd-groep dan in de controlegroep (HR: 0,70 [95%-BI: 0,55-0,90]; p = 0,004) met een mediane OS van 14,7 maanden (95%-BI: 12,1-16,6) in de T-DXd-groep en 11,4 maanden (95%-BI: 9,9-15,5) in de controlegroep. Het voordeel van T-DXd leek consistent in de verschillende vooraf gedefinieerde subgroepen, met uitzondering van de patiënten met een IHC3+ tumor, die minder baat van T-DXd leken te hebben dan patiënten met een IHC2+ en ISH+ tumor.

West-Europese patiënten leken meer baat te hebben dan andere patiënten. De PFS was eveneens statistisch significant langer in de T-DXd-groep dan in de controlegroep (HR: 0,74 [95%-BI: 0,59-0,92]; p = 0,007) met een mediaan van respectievelijk 6,7 maanden (95%-BI: 5,6-7,1) en 5,6 maanden (95%-BI: 4,9-5,8). In de T-DXd-groep startten 244 patiënten (99%) met behandeling en in de controlegroep startten 233 patiënten (94%) met behandeling. De mediane behandelduur was 5,4 maanden in de T-DXd-groep en 4,6 maanden in de controlegroep. In totaal trad bij 50% van de patiënten in de T-DXd-groep en 54% in de controlegroep een bijwerking van graad 3 of 4 op. 

Veelvoorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren neutropenie (29%) en anemie (14%) in de T-DXd-groep en neutropenie (36%), anemie (14%) en leukopenie (12%) in de controlegroep. In de T-DXd-groep stopten 28 patiënten (12%) met de behandeling vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen, 76 patiënten (31%) kregen een dosisreductie en bij 94 patiënten (39%) werd de behandeling onderbroken. In de controlegroep stopten 31 patiënten (13%) met de behandeling vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen, 84 patiënten (36%) kregen een dosisreductie en bij 119 patiënten (51%) werd de behandeling onderbroken. In de T-DXd-groep overleden 4 patiënten (2%) als gevolg van de behandeling en in de controlegroep 2 (1%). Een behandeling geïnduceerde interstitiële longziekte trad op bij 34 patiënten (14%), waarvan bij 1 patiënt (0,4%) van graad 3 in de T-DXd-groep en bij 3 patiënten (1%) in de controlegroep.

De resultaten van de vragenlijsten (de EQ5-D 5-L visueel analoge schaal en de FACT-G subschaal) lieten zien dat kwaliteit van leven behouden bleef gedurende de behandeling met zowel T-DXd als met paclitaxel en ramucirumab. Na progressie ontvingen 126 patiënten (51%) in de T-DXd-groep en 118 patiënten (48%) in de controlegroep een vervolgbehandeling, waarvan 64 patiënten (26%) in de controlegroep een ADC gericht tegen HER2.

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De keuze van de referentiebehandeling is conform het huidige Nederlandse behandellandschap. De studie is in beide behandelgroepen met adequate doseringen en adequate ondersteunende behandeling uitgevoerd. Het blinderen van de behandeling zou voor deze studie niet eenvoudig uitvoerbaar zijn geweest. 56% van de geïncludeerde patiënten was afkomstig uit West-Europa, waardoor de resultaten goed te extrapoleren zijn naar de Nederlandse populatie. Het iets grotere voordeel van T-DXd bij de West-Europese patiënt is biologisch niet goed te verklaren, komt niet terug in andere studies met T-DXd en wordt derhalve niet als klinisch relevant beschouwd.

Data over vervolgbehandelingen zijn beschikbaar en lieten zien dat veel patiënten een vervolgbehandeling kregen na progressie. De helft van de patiënten in de controlegroep die vervolgbehandeling kreeg, ontving een ADC gericht tegen HER2. Ten tijde van de looptijd van de studie waren de resultaten van de DESTINY-Gastric01-studie al wel bekend. Uit deze studie bleek dat T-DXd effectief is in de derde lijn bij HER2-positief adenocarcinoom van de maag en gastrooesofageale overgang. Dit kan een negatief effect gehad hebben op het OS-verschil tussen de behandelgroepen. Het is bovendien niet goed mogelijk om vast te stellen of T-DXd in de tweede lijn superieur is aan toepassing in de derde of latere lijn. Het feit dat het onderzochte middel bewezen effectief is in latere lijn had de mogelijkheid tot cross-over bij progressie gerechtvaardigd, in het bijzonder omdat OS het primaire eindpunt van de studie is.

Discussie

De DESTINY-Gastric04-studie vergelijkt tweedelijnsbehandeling met T-DXd met paclitaxel en ramucirumab bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang. T-DXd geeft ten opzichte van paclitaxel en ramucirumab een statistisch significant verschil in mediane OS van 14 weken (HR: 0,70 [95%-BI: 0,55-0,90]; p = 0,004). Deze resultaten voldoen niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep 12 maanden of korter is.

Bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide behandelgroepen en in het algemeen goed hanteerbaar. De incidentie van interstitiële longziektes is vergelijkbaar met andere studies met T-DXd. Analyses van kwaliteit van leven zijn beschikbaar en lieten zien dat de kwaliteit van leven behouden bleef gedurende de behandeling met zowel T-DXd als met paclitaxel en ramucirumab. 

In de DESTINY-Gastric04-studie was de OS en PFS van de controlegroep iets langer dan in de RAINBOW-studie waarin de effectiviteit van paclitaxel en ramucirumab werd onderzocht (mediane OS 11,4 versus 9,6 maanden; mediane PFS 5,6 versus 4,4 maanden).6 Hoewel vergelijkingen tussen twee studies met zorg moeten worden gedaan, zou een mogelijke verklaring het verschil in studie-opzet kunnen zijn. In de RAINBOW-studie werden patiënten geïncludeerd ongeacht hun HER2-status. In de DESTINY-Gastric04-studie werd een nieuw tumorbiopt verricht na progressie op eerdere trastuzumab-bevattende therapie om de HER2-status vast te stellen. Hierbij bleek ongeveer 40% niet meer HER2-positief te zijn.

In de eerder besproken fase II-studie DESTINY-Gastric01 werd bij patiënten met een progressief, gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die met minimaal 2 eerdere lijnen systeemtherapie behandeld waren een statistisch significant langere OS gezien na behandeling met T-DXd in vergelijking met irinotecan of paclitaxel. De langere mediane OS leidde tot een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria bij mediane overleving in de controlegroep ≤ 12 maanden. Toepassing van T-DXd na progressie in de controlegroep zal het OS-verschil tussen de behandelgroepen negatief beïnvloed hebben. T-DXd is een effectieve behandeling bij het gevorderd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of van de gastro-oesofageale overgang. De resultaten van de DESTINY-Gastric04-studie zijn echter onvoldoende overtuigend om dit middel in de tweede in plaats van in de derde lijn in te zetten.

Kosten

De behandeling met T-DXd kost bij een lichaamsgewicht van 80 kg 6.937 euro per behandelcyclus van 21 dagen (bron: medicijnkosten.nl d.d. januari 2026). De totale kosten van T-DXd komen bij een mediane behandelduur van 5,4 maanden daarmee op 54.317 euro.

Conclusie

In de hier besproken DESTINY-Gastric04-studie wordt bij patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang een statistisch significante toename in mediane OS van 14 weken gezien bij tweedelijnsbehandeling met T-DXd ten opzichte van paclitaxel en ramucirumab (HR: 0,70 [95%-BI: 0,55-0,90]; p = 0,004). Dit resultaat voldoet niet aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023-criteria voor palliatieve behandeling bij studies waarin de mediane overleving in de controlegroep 12 maanden of korter is.