Trastuzumab-deruxtecan bij het gemetastaseerd hormoonreceptorpositief mammacarcinoom met een laag of ultralaag HER2-expressieprofiel

Inleiding

Ruim twee derde van de patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom heeft hormoonreceptorpositieve (HR-positieve), humane epidermalegroeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) ziekte. Binnen deze groep bestaat een heterogeen spectrum van HER2-expressie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen HER2-laag (immuunhistochemie [IHC] 1+, of 2+ met negatieve in-situhybridisatie [ISH]) en HER2-ultralaag (IHC 0 met minimale membraanaankleuring). Er wordt geschat dat van de HR-positieve tumoren ongeveer 46% een HER2-laag en 26% een HER2-ultralaag expressieprofiel heeft.^1,2 Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) bestaande uit een monoclonaal gehumaniseerd IgG1-antilichaam, dat specifiek bindt aan HER2, met als lading de topo-isomerase I-remmer deruxtecan. De permeabiliteit van kankercellen voor deruxtecan is hoog.

Preklinisch onderzoek heeft aangetoond dat T-DXd zowel kankercellen met HER2- expressie doodt als nabijgelegen kankercellen die geen HER2 tot expressie brengen. Dit komt doordat deruxtecan, eenmaal vrijgelaten in de HER2-positieve cel, zich kan verspreiden en zo ook de omliggende kankercellen kan bereiken. In de gerandomiseerde fase III-studie DESTINY-Breast04 toonde T-DXd een winst in progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) bij patiënten met HR-positief en HR-negatief gemetastaseerd mammacarcinoom met een laag HER2- expressieprofiel na eerdere chemotherapie, waarvoor een positief cieBOM-advies is gegeven.^3,4

In de hier te bespreken DESTINY-Breast06-studie werd behandeling met T-DXd onderzocht bij patiënten met HR-positief en HER2-laag of -ultralaag gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder met endocriene therapie maar nog niet met chemotherapie behandeld waren.⁵

EMA heeft T-DXd geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd mammacarcinoom met een HR-positief, HER2-laag of -ultralaag expressieprofiel die eerder zijn behandeld met minimaal 1 lijn palliatieve endocriene therapie en die niet geschikt zijn voor verdere behandeling met endocriene therapie.

Kankersoort en lijn van behandeling

T-DXd werd onderzocht bij patiënten met een HR-positief gemetastaseerd mammacarcinoom met een laag of ultralaag HER2-expressieprofiel, die ten minste 1 lijn endocriene therapie, maar geen chemotherapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte.

Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de controlegroep van de studie kon worden gekozen tussen behandeling met capecitabine, nab-paclitaxel of paclitaxel. In de Nederlandse situatie wordt bij deze populatie na progressie op endocriene therapie meestal capecitabine of paclitaxel toegepast, of alpelisib met fulvestrant bij aanwezigheid van een PIK3CA-mutatie. Nab-paclitaxel is in Nederland niet beschikbaar voor de behandeling van het mammacarcinoom. Hiermee is de referentiebehandeling in de studie grotendeels vergelijkbaar met de Nederlandse situatie. 

Methoden van de studie

De DESTINY-Breast06-studie is een gerandomiseerde open-label fase III-multicenterstudie voor patiënten met een gemetastaseerd HR-positief mammacarcinoom met een laag HER2-expressieprofiel, gedefinieerd als IHC 1+ of IHC 2+ met negatieve ISH, of een ultralaag HER2-expressieprofiel, gedefinieerd als IHC 0 met detecteerbare maar niet te kwantificeren aankleuring van het membraan, beschreven als IHC > 0 < 1+. Patiënten dienden ten minste 2 lijnen endocriene therapie en geen eerdere chemotherapie voor gemetastaseerd mammacarcinoom te hebben gehad. Patiënten die 1 eerdere lijn endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte hadden ontvangen, kwamen ook in aanmerking voor studiedeelname als de ziekte was teruggekeerd binnen 24 maanden na start van adjuvante endocriene therapie, of bij ziekteprogressie binnen 6 maanden na start van eerstelijnsbehandeling met endocriene therapie in combinatie met een CDK4/6-remmer. Patiënten die voorafgaand chemotherapie hadden gekregen als neoadjuvante of adjuvante behandeling kwamen in aanmerking als ze een ziektevrij interval hadden van meer dan 12 maanden.

Deelname aan de studie was uitgesloten voor patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) die behandeld moest worden met steroïden of ILD bij de screening, linkerventrikelejectiefractie < 50%, niet-behandelde en symptomatische hersenmetastasen of een ECOG-performancestatus > 1. Er moest sprake zijn van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, of van lytische skeletmetastasen die evalueerbaar waren met CT-of MRI-scan of röntgenfoto. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met T-DXd (5,4 mg/kg elke 3 weken intraveneus toegediend) en chemotherapie naar keuze van de behandelend arts. De chemotherapie kon bestaan uit nab-paclitaxel 100 mg/m² intraveneus toegediend op dag 1, 8 en 15 van een 4-wekelijkse cyclus, paclitaxel 80 mg/m² wekelijks intraveneus toegediend of capecitabine 1000 of 1250 mg/m² tweemaal daags oraal ingenomen gedurende de eerste 14 dagen van een 3-wekelijkse cyclus.  

Randomisatie werd gestratificeerd naar HER2-expressieprofiel (IHC 2+/ISH– versus IHC 1+ versus IHC > 0 < 1+), het gebruik van taxanen in de niet-gemetastaseerde setting (ja versus nee), en eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer (ja versus nee). De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, overlijden of onacceptabele toxiciteit. Dosisaanpassingen en behandelonderbrekingen waren toegestaan binnen het protocol. Het primaire eindpunt van de studie was PFS bij patiënten met een laag HER2-expressieprofiel, onafhankelijk en geblindeerd centraal vastgesteld op basis van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren PFS-onafhankelijk en geblindeerd centraal vastgesteld in de totale (ITT-)populatie, OS bij patiënten met een laag HER2-expressieprofiel, OS in de ITT-populatie, objectieve responskans (ORR) en responsduur (DoR). Kwaliteit van leven en veiligheid waren exploratieve eindpunten.

Bij inclusie en vervolgens elke 6 weken gedurende de eerste 48 weken en daarna elke 9 weken werd een CT- of MRI-scan van thorax en abdomen verricht. Bij inclusie werd ook een CT- of MRI-scan van de hersenen verricht, die in geval van centraal zenuwstelselmetastasen bij elke responsevaluatie herhaald diende te worden. Een echo cor of MUGA-scan werd elke 12 weken verricht. Een gearchiveerd biopt verkregen na de diagnose van gemetastaseerde ziekte of een nieuw biopt moest worden verkregen voor bepalen van de HER2-status, die in een centraal laboratorium werd vastgesteld met behulp van de PATHWAY/ VENTANA anti-HER2/neu (4B5) assay. De bijwerkingen werden geregistreerd volgens de CTC-AE 5.0. Kwaliteit van leven werd gemeten met de vragenlijsten EORTC QLQ-C30, QLQ-BR45 en EQ-5D-5L. Data over vervolgbehandelingen zijn verzameld in deze studie.

Volgens het ontwerp van de studie waren 700 patiënten met een laag HER2-expressieprofiel en 456 events nodig voor 95% power om een verschil in PFS aan te tonen bij een hazard ratio (HR) van 0,55 met een tweezijdige alfa van 0,05. Er was gepland om maximaal 150 patiënten met een ultralaag HER2- expressieprofiel te includeren. Na inclusie van 70 patiënten met een HER-ultralaag expressieprofiel zou een interim-analyse voor futiliteit plaatsvinden op basis waarvan de independent data monitoring committee (IDMC) zou beslissen of het cohort open zou blijven voor inclusie van de rest van de 150 patiënten. Indien het primaire eindpunt statistisch significant was, werd volgens een gatekeeping-procedure de alfa verdeeld tussen OS in de populatie met laag HER2-expressieprofiel (alfa 0,035) en PFS in de ITT-populatie (alfa 0,015), en vervolgens werd OS in de ITT-populatie getest. Er was voorzien in twee interim-analyses voor OS, namelijk op het moment van de primaire PFS-analyse (verwacht bij 216 overleden patiënten; alfa 0,0004) en bij 392 overleden patiënten (alfa 0,0122). In dit rapport worden de resultaten van de primaire PFS-analyse bij patiënten met een laag HER2-expressieprofiel en bij de ITT-populatie en de eerste OS-interim-analyse bij patiënten met een laag HER2- expressieprofiel beschreven, waarbij de grens voor statistische significantie voor OS afhankelijk was van het aantal geobserveerde overlijdens en de cumulatief verbruikte alfa volgens het Lan-DeMets-O’Brien-Fleming-model. 

Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en de impact van de behandeling

Tussen augustus 2020 en maart 2024 werden 866 patiënten gerandomiseerd in 324 centra in Azië, Europa, Noord- en Zuid-Amerika, en Australië. Van deze patiënten hadden 713 een laag HER2-expressieprofiel en 153 een ultralaag HER2- expressieprofiel. Van de 436 patiënten in de T-DXd-groep hadden 359 een laag HER2-expressieprofiel. In de controlegroep van 430 patiënten hadden 354 een laag HER2-expressieprofiel. 

De behandeling in de controlegroep bestond uit capecitabine bij 60%, nab-paclitaxel bij 24% en paclitaxel bij 16% van de patiënten. De uitgangskarakteristieken van de T-DXd-groep en de controlegroep kwamen goed overeen. De mediane leeftijd was 58 jaar, 35% van de patiënten was afkomstig uit Azië, 85% had viscerale metastasen, 8% had hersenmetastasen, en bij 3% was sprake van alleen skeletmetastasen. 90% van de patiënten had eerder een CDK4/6-remmer ontvangen, en bij 67% was dit als eerstelijnsbehandeling toegepast. 15% van de patiënten had 3 of meer lijnen endocriene therapie gehad voorafgaand aan de inclusie.

Ten tijde van de data-cutoff (18 maart 2024) bedroeg de mediane follow-up 18,2 maanden. Er waren 457 patiënten met progressie of overlijden in de populatie met een laag HER2- expressieprofiel, waarvan 225 (63%) in de T-DXd-groep en 232 (66%) in de controlegroep. 

De PFS in de populatie met een laag HER2-expressieprofiel was statistisch significant langer in de T-DXd-groep dan in de controlegroep (HR 0,62 [95%-BI: 0,52-0,75]; p < 0,001), met een mediane PFS van 13,2 maanden (95%-BI: 11,4-15,2) in de T-DXd-groep en 8,1 maanden (95%-BI: 7,0-9,0) in de controlegroep. Dit effect leek consistent in de verschillende subgroepen. In de ITT-populatie was de PFS ook statistisch significant langer in de T-DXd-groep dan in de controlegroep (HR: 0,64 [95%-BI: 0,54-0,76]; p < 0,001), met een mediane PFS van 13,2 maanden (95%-BI: 12,0-15,2) in de T-DXd groep en 8,1 maanden (95%-BI: 7,0-9,0) in de controlegroep.

De PFS bij patiënten met een ultralaag HER2-expressieprofiel was geen eindpunt van de studie en werd niet formeel getest. In deze groep was de mediane PFS 13,2 maanden (95%-BI: 9,8- 17,3) in de T-DXd groep en 8,3 maanden (95%-BI: 5,8-15,2) in de controlegroep (HR: 0,78 [95%-BI: 0,50-1,21]). ORR in de populatie met een laag HER2-expressieprofiel was 56,5% in de T-DXd-groep en 32,2% in de controlegroep. Bij de eerste interimanalyse voor OS waren 282 patiënten met een laag HER2- expressieprofiel overleden, 136 in de T-DXd-groep en 146 in de controlegroep. Het verschil in OS was niet statistisch significant (HR: 0,83 [95%-BI: 0,66-1,05]).

In de T-DXd-groep startten 434 patiënten (100%) met behandeling en in de controlegroep waren dat 417 patiënten (97%). Een dosisreductie was nodig bij 25% van de patiënten in de T-DXd-groep en bij 39% in de controlegroep. Vanwege bijwerkingen werd de behandeling gestaakt bij 14% van de patiënten in de T-DXd-groep en bij 9% in de controlegroep. De mediane behandelduur was 11,0 maanden in de T-DXd-groep en 5,6 maanden in de controlegroep. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 53% van de patiënten in de T-DXd-groep en bij 44% in de controlegroep. Neutropenie van graad 3 of hoger trad op bij 21% van de patiënten in de T-DXd-groep en bij 17% van de patiënten in de controlegroep. In de T-DXd-groep ontwikkelden 49 patiënten (11%) ILD van elke graad, en 3 patiënten (1%) zijn aan ILD overleden. In totaal overleden 11 patiënten (3%) in de T-DXd-groep tijdens de behandeling, waarvan bij 5 patiënten (1%) het overlijden gerelateerd werd aan de behandeling. In de controlegroep waren 6 patiënten overleden (1%), waarvan bij geen een relatie met de behandeling verondersteld werd. Van de patiënten in de controlegroep ontving 18% na progressie op chemotherapie alsnog T-DXd. 

Tijdens het ESMO-congres 2024 werden de patiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO’s) gepresenteerd.⁶ Patiënten in de T-DXd-groep rapporteerden een langere tijd tot verslechtering van symptomen en minder impact op dagelijks functioneren. In vergelijking met de controlegroep, rapporteerden T-DXd-patiënten minder vermoeidheid en minder algemene gezondheidsklachten. Wel werd in de T-DXd-groep een hogere frequentie van gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, gemeld.  

Kwaliteit van de studie en interpretatie van de uitkomsten

De patiënten waren afkomstig uit verschillende continenten en grotendeels representatief voor de algemene populatie gemetastaseerd mammacarcinoom. Patiënten met HR-negatieve ziekte zijn niet geïncludeerd, waardoor het onduidelijk is of T-DXd in deze groep de eerstelijns chemotherapie zou kunnen vervangen. De studie was niet placebogecontroleerd. In de controlegroep zijn minder patiënten met behandeling gestart en treedt meer censoring op in de eerste maanden na inclusie. Informative censoring kan dus bij deze studie niet worden uitgesloten.

In de huidige klinische praktijk wordt door pathologen nog geen onderscheid gemaakt tussen IHC 0 met en zonder membraanaankleuring. De huidige HER2 IHC 0-categorie (volgens de ASCO-CAP-richtlijnen) zou moeten worden opgesplitst in twee subcategorieën om de juiste patiëntencategorie te definiëren: IHC 0 met membraankleuring (HER2-ultralaag) en IHC 0 zonder membraankleuring. Opvallend was dat in de studie 64% van de patiënten met lokaal bepaalde HER2 IHC 0-score door centrale analyse werd geclassificeerd als HER2-laag of HER2-ultralaag. Deze discrepantie kan mogelijk worden verklaard door gebruik van een gevoeliger IHC-assay voor de centrale analyse, interpretatieverschillen tussen pathologen bij minimale membraankleuring en ontbreken van gestandaardiseerde criteria voor HER2-ultralaag binnen de IHC 0-categorie.

De studie was ontworpen voor het aantonen van een verschil in PFS bij patiënten met HER2-laag expressieprofiel. Het aantal patiënten met ultralaag expressieprofiel dat kon worden geïncludeerd was lager (18%) dan op grond van de onderverdeling binnen het lage HER2-expressieprofiel mag worden verwacht (36%) en werd bovendien tussentijds door de IDMC geëvalueerd op futiliteit. Hierdoor blijft onduidelijk wat het effect zou zijn van T-DXd in een ongeselecteerde groep patiënten met een laag of ultralaag HER2-expressieprofiel. De eerste 6 maanden overlappen de PFS-curves in de ultralaaggroep waarbij er in de controlegroep minder patiënten at risk zijn. 

Vanwege het overlappen van de PFS-curves is de aanname van proportionele hazards twijfelachtig. In een ingezonden commentaar op de studie werd het verschil tussen de PFS-curves in de groep patiënten met ultralage HER2-expressie middels restricted mean survival time (RMST) berekend op 1,8 maanden.7 Om bovengenoemde redenen is de mate van onzekerheid over de winst van T-DXd bij patiënten met een ultralaag HER2-expressieprofiel groter dan bij patiënten met een laag HER2-expressieprofiel.  

Het verschil in OS tussen de groepen was niet significant in de eerste interim-analyse. Aangezien de OS na ziekteprogressie in deze patiëntengroep doorgaans lang is, wordt verwacht dat vervolgbehandelingen een substantiële invloed zullen hebben op de OS. Bij latere analyses zal mogelijk het aantal patiënten in de controlegroep dat na progressie T-DXd ontving toenemen, zodat een meer betrouwbare inschatting kan worden gegeven van de meerwaarde van T-DXd direct bij progressie op endocriene therapie. Deze studie beantwoordt niet de vraag of inzet van T-DXd bij patiënten met een laag HER2-expressieprofiel beter is in een vroeger stadium dan in een latere lijn zoals onderzocht in de DESTINY-Breast04-studie.⁴

Discussie

In de DESTINY-Breast06-studie wordt behandeling met T-DXd vergeleken met chemotherapie bij patiënten met HR-positief gemetastaseerd mammacarcinoom met een laag of ultralaag HER2-expressieprofiel, na eerdere endocriene therapie. Na een mediane follow-up van 18,2 maanden werd een significante verlenging gezien van het primaire eindpunt PFS in de populatie met een laag HER2-expressieprofiel, waarbij de mediane PFS verbeterde met 5,1 maanden (HR: 0,62 [95%-BI: 0,52-0,75]; p < 0,001). Ook het secundaire eindpunt PFS in de ITT-populatie toonde een significante toename van mediaan 5,1 maanden door behandeling met T-DXd ten opzichte van chemotherapie (HR: 0,64 [95%-BI: 0,54-0,76]; p < 0,001). Deze resultaten voldoen aan de criteria voor een positief advies volgens de PASKWIL2023- criteria voor palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden. Het OS-verschil was bij de eerste interim-analyse niet significant.

Er werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s waargenomen. Hoewel de toxiciteit van T-DXd acceptabel was, blijft ILD een aandachtspunt met een incidentie van 11% en 3 fatale gevallen. De patiënten die in deze studie zijn geïncludeerd, hadden een relatief ongunstige uitgangssituatie met bij een kleine minderheid alleen skeletmetastasen en frequent voorkomen van levermetastasen.

De resultaten van deze studie suggereren dat inzet van T-DXd na progressie op endocriene therapie een nieuwe behandelstrategie kan vormen voor patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom en een HR-positief en HER2-laag of -ultralaag expressieprofiel. Het is echter nog onduidelijk hoe vroegtijdige inzet zich verhoudt tot gebruik van T-DXd in een latere behandellijn. Daarnaast is de daadwerkelijke winst bij patiënten met een ultralaag HER2- expressieprofiel onzeker. Gezien de hoge kosten van het middel en de aanzienlijke bijwerkingen zijn dit belangrijke zaken die in vervolgonderzoek geadresseerd moeten worden.

Kosten

De behandeling met T-DXd 5,4 mg/kg kost 5.853 euro per cyclus van 21 dagen bij een lichaamsgewicht van 80 kg (bron: medicijnkosten.nl d.d. februari 2026). Bij een mediane behandelduur van 11 maanden (16 cycli) komen de totale kosten van T-DXd daarmee op 93.648 euro.

Conclusie

De resultaten van de DESTINY-Breast06-studie tonen aan dat behandeling met T-DXd bij patiënten met HR-positief gemetastaseerd mammacarcinoom met een laag of ultralaag HER2-expressieprofiel, na eerdere endocriene therapie, leidt tot een significante toename in PFS in vergelijking met chemotherapie (HR: 0,64 [95%-BI: 0,54-0,76]; p < 0,001) met een toename in mediane PFS van 5,1 maanden. Deze resultaten voldoen aan de PASKWIL2023-criteria voor een positief advies bij palliatieve behandeling bij een mediane overleving in de controlegroep van meer dan 12 maanden.