Terug
  • Auteur
  • Astrid Danen
  • Printdatum
  • 31-05-2021
  • E-pubdatum
  • 31-05-2021

‘We hebben de lat hoog gelegd’

Download PDF

Voor kleine, zeldzame indicaties zijn gerandomiseerde studies vaak niet haalbaar. Maar ook niet-gerandomiseerde studies kunnen laten zien dat een nieuw geneesmiddel mogelijk klinische meerwaarde heeft, waarbij de voordelen opwegen tegen de bijwerkingen. De EMA kan dan op basis van beperkte data besluiten tot (voorlopige) toelating tot de markt, vaak op voorwaarde van de aanlevering van extra data in de nabije toekomst. De PASKWIL-criteria, het gereedschap van de commissie BOM, zijn echter alleen toepasbaar op de uitkomsten van gerandomiseerde studies. Daarom was er behoefte aan nieuwe criteria om ook advies uit te kunnen brengen op basis van data uit niet-gerandomiseerde studies.

Voorwaarden voor beoordeling

Om in aanmerking te komen voor beoordeling op basis van niet-gerandomiseerde studies moet een geneesmiddel aan een aantal voorwaarden voldoen, vertelt prof. dr. An Reyners, voorzitter van de commissie BOM. ‘Stap één is dat het (voorwaardelijk) goedgekeurd moet zijn door de EMA. Stap twee is dat het moet gaan om een zeldzame indicatie waarvoor geen gerandomiseerde studie opgezet kan worden. Als het iets betreft wat ook prima in een gerandomiseerde studie uitgezocht kan worden, dan gaan we het niet verder beoordelen volgens deze criteria.’
Toepassing van het middel atezolizumab bij urotheelcelcarcinoom voldoet bijvoorbeeld niet aan deze voorwaarde, voor die indicatie kan ook heel goed een gerandomiseerde studie worden opgezet. Dit is wel een ‘zacht’ criterium, omdat het lastig is om een harde grens te definiëren van wat zeldzaam is. Hierbij kan ook meegenomen worden of er sprake is van een unmet need, een patiëntengroep met een onvervulde behoefte aan behandelingen.
Andere voorwaarden zijn dat er geen aangetoond effectieve behandeling (meer) is voor de onderzochte populatie, en dat de indicatiepopulatie betrouwbaar en reproduceerbaar te selecteren is. Bij voorkeur is ook bekend wat de biologische rationale is voor de werking van een middel. ‘Het grote nadeel van een niet-gerandomiseerde studie is dat er een enorme kans op bias is’, aldus dr. Edward Fiets, secretaris van de commissie BOM. ‘Daarom wil je dat het heel duidelijk is in welke groep een middel is onderzocht, zodat je de beoordeling kunt beperken tot die groep.’
Vaak gaat het in deze studies om doelgerichte middelen die een specifiek aangrijpingspunt hebben, zodat duidelijk is dat de kanker een bepaald kenmerk moet hebben om voor die behandeling in aanmerking te komen.

Responskans als eindpunt

Ingewikkelder wordt het als het gaat om de beoordeling van de relevantie van het gekozen eindpunt van een niet-gerandomiseerde studie, vindt Fiets. ‘In de oncologie geldt overleving (OS) als het standaard eindpunt. Het probleem bij een niet-gerandomiseerde studie is dat je niet weet wat de overleving was geweest als je de interventie niet had gedaan. Juist bij specifieke groepen is er geen standaard overleving en zijn er vaak ook geen historische gegevens beschikbaar.’
De FDA stelt dat overleving geen goed eindpunt vormt voor niet-vergelijkende studies, en geeft de voorkeur aan responskans (ORR) boven OS en progressievrije overleving (PFS). De commissie BOM sluit zich daarbij aan. Fiets: ‘Zonder behandeling zal er zeer zelden uit zichzelf een respons optreden, dus responsen die je ziet mag je toeschrijven aan de behandeling. De vraag is in hoeverre de responskans gecorreleerd is aan een betere overleving. Daarom hebben we de responsduur eraan gekoppeld. De kans op respons moet niet alleen hoog zijn, maar de respons moet ook enige tijd duren. Dan mag je verwachten dat het ook klinisch voordeel geeft.’

Voorstel criteria

Anders dan bij de klassieke PASKWIL-criteria is in het huidige voorstel voor de responskans niet de puntschatter (de geschatte responskans) genomen, maar de ondergrens van het 95 procent  betrouwbaarheidsinterval. ‘Het zijn vaak kleine studies, met minder dan 60 patiënten, wat betekent dat het betrouwbaarheidsinterval groot is. Statistisch gezien is bij de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval de kans groter dan 97,5 procent dat de ORR gelijk aan of hoger is dan dat getal’, legt Fiets uit. Dat is statistisch een hardere waarde dan de puntschatter, die een schatting geeft met een enorm interval. Voor de mediane responsduur is wel de puntschatter genomen, omdat daarvan het betrouwbaarheidsinterval vaak niet wordt gerapporteerd.
Sommige middelen, zoals bepaalde immuuntherapieën, hebben een lage responskans, maar wel een lange responsduur. Daarom koos de commissie voor een verdeling van de criteria in drie stappen: hoe lager de toegestane responskans, hoe langer de responsduur moet zijn om voor een positief oordeel in aanmerking te komen. Volgens het huidige voorstel is er sprake van klinische meerwaarde als de ondergrens van 95 procent van het betrouwbaarheidsinterval voor de ORR respectievelijk groter is dan 40 procent én de mediane responsduur langer is dan 4 maanden, of groter dan 30 procent met een mediane responsduur langer dan 8 maanden, of groter dan 20 procent met een mediane responsduur langer dan 12 maanden.
De overleving en progressievrije overleving worden in niet-gerandomiseerde studies wel gerapporteerd, maar vormen vrijwel nooit het primaire eindpunt. Fiets: ‘De OS en PFS beoordelen we alleen als we een inschatting kunnen maken van wat die zonder behandeling geweest zouden zijn, waarbij we een verschil van ten minste 16 weken willen zien.’

ESMO-criteria als uitgangspunt

De toxiciteit wordt in deze beoordeling niet meegenomen. ‘We gaan ervan uit dat de EMA daar al goed naar gekeken heeft’, aldus Reyners. ‘Bij een nieuwe behandeling zijn er vaak ook te weinig betrouwbare data om een behandeling goed of af te keuren op toxiciteit’, vult Fiets aan. Toxiciteit vormt wel de basis van de score die de ESMO heeft opgesteld voor de beoordeling van niet-gerandomiseerde studies. Volgens die score krijgt een behandeling de hoogste beoordeling als er minder dan 30 procent graad 3-4 toxiciteit is met invloed op het dagelijks welbevinden. Daarnaast kijkt de ESMO zowel naar de ORR als de PFS, waarbij ze de puntschatter nemen, en nemen ze ook kwaliteit van leven mee als criterium. ‘De toxiciteit is een lastig criterium om hard te maken, gaat het om toxiciteit door de behandeling of ook door de ziekte? Verder is niet omschreven waarom voor de puntschatter gekozen is. De PFS vinden we lastig, waarmee vergelijk je die dan? En niet-gerandomiseerde studies zijn meestal niet opgezet om de kwaliteit van leven te bepalen. Wat ons betreft blijft er dan weinig bruikbaars over van de ESMO-criteria.’ Reyners vult aan: ‘De ESMO-criteria zijn meer bedoeld om een gradering aan te geven, de beslissing over ja of nee is aan een land zelf. We hebben deze criteria wel als uitgangspunt genomen voor het opstellen van onze criteria.’

Beoordeling voorstel

De nu voorgestelde criteria kunnen in de toekomst mogelijk verder aangescherpt worden. ‘Niet-gerandomiseerde studies zijn vaak wat rommelig van opzet, met kleine aantallen patiënten of bij elkaar gezochte data. Dat maakt deze studies vaak heel moeilijk te beoordelen op kwaliteit. Omdat de kans op bias groot is, hebben we de lat hoog gelegd’, aldus Fiets. Het huidige voorstel is tot stand gekomen in samenwerking met de vereniging voor longartsen (NVALT) en zal ter beoordeling aan beide beroepsverenigingen worden voorgelegd. Tijdens de algemene ledenvergadering in april werd het al voorgelegd aan de NVMO-leden. Naar aanleiding van de feedback en de beoordeling van nieuwe middelen met de voorgestelde criteria, zullen tijdens de algemene ledenvergadering in november 2021 de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies ter accordering voorgelegd worden.


VOORSTEL VOORWAARDEN BEOORDELING

Voorgestelde voorwaarden commissie BOM voor beoordeling op basis van een niet-gerandomiseerde studie:

  • Er is een (voorwaardelijke) EMA-registratie.
  • De indicatie waarvoor de behandeling is geregistreerd is zeldzaam/er is een unmet need.
  • Er is geen aangetoond effectieve behandeling (meer) voor de onderzochte populatie.
  • De indicatiepopulatie is betrouwbaar en reproduceerbaar te selecteren.
  • Bij voorkeur is er een biologische rationale voor de werking van de behandeling.

VOORSTEL CRITERIA KLINISCHE MEERWAARDE

Voorgestelde combinatiecriteria commissie BOM voor klinische meerwaarde met de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval van de totale responskans (ORR) en de puntschatter van de mediane responsduur (DoR):

  • ORR > 40% en DoR > 4 maanden
  • ORR > 30% en DoR > 8 maanden
  • ORR > 20% en DoR > 12 maanden

Vragen of opmerkingen kunnen gericht worden aan ciebom@nvmo.org


Portretfoto (kleur) Edward FietsBeeld: MC Leeuwarden

Dr. W.E. Fiets is internist-oncoloog bij het Medisch Centrum Leeuwarden en secretaris van de NVMO-commissie BOM.


Portretfoto (kleur) An ReynersBeeld: Jeroen van Kooten

Prof. dr. A.K.L. Reyners is internist-oncoloog bij het UMC Groningen, voorzitter van de NVMO-commissie BOM en bestuurslid van de NVMO.