Zoledronaat bij het prostaatcarcinoom

De gevolgen van botmetastasen bij patiënten met hormonaal-refractaire prostaatkanker – zoals pijn, pathologische fracturen en myelumcompressie –zijn een groot probleem. Effectieve preventie van skeletmetastasen is helaas nog niet goed mogelijk. De verwachting was dat een parenteraal bisfosfonaat zoals zoledronaat de mogelijkheid zou bieden om dit probleem te voorkomen.

Patiënten en methoden
In de studie van Saad et al [1] wordt het effect van zoledronaat bij een representatieve groep patiënten bestudeerd. 643 patiënten met skeletmetastasen van een hormonaal-refractair prostaatcarcinoom werden gerandomiseerd in drie armen met respectievelijk 4 en 8 mg zoledronaat of placebo. Omdat bleek dat 8 mg zoledronaat teveel renale toxiciteit veroorzaakte (tubulusschade met nefrotisch syndroom), werd de dosering tijdens de studie teruggebracht tot 4 mg; ongeveer 76 procent van deze groep kreeg wel 8 mg volgens plan. De geplande studieduur bedroeg 15 maanden, doch het merendeel van de patiënten viel reeds tijdens de studie uit door progressie van ziekte of onvoldoende effect (> 60 procent). De behandeling bestond uit een infuus van zoledronaat (of placebo) als 15 minuten durend infuus eens per 3 weken. Het primaire eindpunt van de studie was het aantal zogenoemde skeletal-related events: fracturen, noodzaak tot bestraling of chirurgie, of het optreden van myelumcompressie.

Resultaten
Het aantal SRE’s in de 4 mg-groep was lager dan in de placebogroep: 33 vs. 44 procent (verschil: 11 procent, p <0,021). Ook de mediane tijd tot het optreden van het eerste SRE was 99 dagen langer dan in de placebogroep: 321 dagen vs. 420 dagen (= het einde van de behandeling na 15 maanden, mediane waarde net niet bereikt). Merkwaardig was echter dat deze verschillen veel minder uitgesproken waren in de 8/4 mg-groep: 38 procent SRE (verschil: 5 procent, n.s.) en een mediane duur tot het eerste SRE 363 dagen (verschil met placebo: 42 dagen, n.s). Het grootste verschil tussen beide armen lag in het aantal wervelfracturen: respectievelijk 3,7 vs. 7,7 vs. 8,2. Het verschil in overige SRE’s was niet-significant. Bespreking
Het ontbreken van een significant effect in de groep met de hoogste dosis zoledronaat roept vragen op over de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten.Ondanks een verschil in metabole skeletparameters, zoals N-telopeptide excretie en bot-alkalische fosfatase, werd er geen verschil in pijnscores waargenomen. Ook de kwaliteit-van-levenmetingen toonden geen significant verschil tussen de drie groepen.

Bijwerkingen
De neveneffecten van zoledronaat bestonden vooral uit de bekende verschijnselen van IV-bisfosfonaten, zoals koorts (voor 4 mg, 8 mg en placebo respectievelijk in 20, 22 en 13 procent), myalgie (25, 24 en 18 procent) en misselijkheid in de hoge dosis (36, 53 en 36 procent). Ook was er meer moeheid (33, 30 en 25 procent) en anemie (26, 27 en 18 procent) naast de bekende nierfunctiestoornissen bij 8 mg zoledronaat, waardoor enkeloedeem optrad (bij 19 én 22 vs. 13 procent) en soms graad 3-4 hypocalciemie (respectievelijk in 2,0 en 1,9 procent).

Kosten
Eens per 3 weken: circa 17 x € 273,– = € 4.641,– per jaar. De kosten van een voorkomen SRE (NNT = 9) bedragen: € 4.641,– x 9 = € 41.769,–.

Conclusie
Gelet op het geringe verschil in effect (respectievelijk 11 en 5 procent in het optreden van SRE’s, met een uitstel van respectievelijk 99 en 42 dagen, met een minder goed resultaat in de meest intensief behandelde groep, naast een ontbreken van verschil in pijnscores en kwaliteit van leven) heeft het gebruik van zoledronaat bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom onvoldoende meerwaarde. De behandeling is bovendien intensief en kostbaar.