Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie Duurzaam- en Doelmatigheid

FOLFIRINOX bij pancreascarcinoom kan efficiënter

Door een kritische blik te werpen op het kuurschema van FOLFIRINOX geeft de Commissie Duurzaamheid en Doelmatigheid een aantal aanbevelingen die richting geven aan een patiëntvriendelijker, tijdbesparend en kosteneffectiever kuurschema.

Achtergrond

FOLFIRINOX wordt al ruim 10 jaar ingezet als eerstelijns behandeling bij irresectabel of gemetastaseerd pancreascarcinoom. (1,2) Deze behandeling bestaat uit een combinatie van 5-fluorouracil (5FU) met folinezuur, irinotecan en oxaliplatine, en wordt tweewekelijks toegediend.(1,3) Daarnaast zijn in het kuurschema dexamethason, granisetron en atropine opgenomen als comedicatie om bijwerkingen van de chemotherapie te verminderen. Bij aanhoudende misselijkheid zijn metoclopramide en/of olanzapine effectief.(1,4)

Het huidige FOLFIRINOX-kuurschema is gebaseerd op de fase Ieffectiviteits- en veiligheidsstudie die in het jaar 2000 voor het eerst werd gepresenteerd. (3) Met de fase II- en fase III-studies die volgden werden naast de aanbevolen doseringen uit de fase I-studies ook de infuusduur, infuusvolumes en het algehele inloopschema overgenomen.(2,3,5) Daarmee is sinds de eerste presentatie van FOLFIRINOX het kuurschema niet of nauwelijks geoptimaliseerd terwijl er wel nieuwe inzichten gekomen zijn.(8-11,15-17) In dit artikel doen we aanbevelingen voor een doelmatiger FOLFIRINOX-kuurschema.

Premedicatie

Dexamethason en granisetron behoren tot de premedicatie en kunnen in plaats van intraveneus oraal gegeven worden.(1,4) Het oraal toedienen van premedicatie bevordert niet alleen de patiëntparticipatie maar reduceert ook kosten en milieubelasting. De orale premedicatie dient minimaal 1 uur voor de start van de chemotherapie ingenomen te worden. Uit praktische overwegingen en door de relatief lange halfwaardetijd zouden patiënten de dexamethason en granisetron in de ochtend al kunnen nemen voordat zij naar het ziekenhuis reizen.(1,6,7) In de ASCO-richtlijn is geen voorkeur gegeven voor een 5HT3-receptorantagonist en kan in plaats van granisetron ook ondansetron gegeven worden.(7,8) Voor dexamethason geldt dat er een wisselende aanbeveling is voor de orale dosis tussen 8 en 20 mg per dag.(4,6,8) Onze voorkeur gaat daarom uit naar 8 mg. De toediening van atropine, ter profylaxe van een acuut cholinerg syndroom bij toediening van irinotecan, blijft subcutaan.

Verkorten infuusduur

De grootste besparing op de infuusduur van de FOLFIRINOX-kuur kan worden behaald met een snellere toediening van folinezuur. In het huidige kuurschema wordt folinezuur (400 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9%) in 2 uur i.v. toegediend.(1) Wanneer de maximale infuussnelheid van 160 mg/min wordt aangehouden, kan deze toediening in 15-20 minuten plaatsvinden (tabel 2).(9)

 

Daarnaast kan oxaliplatine gelijktijdig met irinotecan inlopen waarmee een tijdwinst van 1,5 uur behaald kan worden (tabel 2).(10-12) Een voorwaarde hiervoor is dat de bereiding van irinotecan in NaCl 0,9% wordt omgezet naar een bereiding in glucose 5% vanwege de reactiviteit van oxaliplatine met chloorionen in NaCl-infuusvloeistof. (11,12) De houdbaarheid van irinotecan na bereiding in zowel NaCl 0,9% als glucose 5% is 28 dagen bij kamertemperatuur. (13) De wijziging in het bereidingsprotocol heeft dus geen gevolgen voor de houdbaarheid. Ten slotte kan folinezuur, nadat irinotecan volledig is ingelopen, met de verkorte infuustijd, gelijktijdig worden toegediend met de resterende oxaliplatine (tabel 1).(10-12) Hier geldt wederom de voorwaarde dat de bereiding van folinezuur in NaCl 0,9% omgezet dient te worden naar een bereiding in glucose 5%, wat geen gevolgen heeft voor de houdbaarheid.(14)

In het vernieuwde kuurschema (tabel 1) wordt gebruikgemaakt van twee infuuslijnen met een glucose hoofdinfuus. Op de eerste lijn wordt oxaliplatine aangesloten en op de tweede lijn irinotecan gevolgd door folinezuur. Voorafgaand aan oxaliplatine toediening wordt de lijn gespoeld met 50 ml glucose 5% volgens het standaard spoelschema (300-600 ml/ uur).(10,16) Zolang irinotecan en folinezuur kortstondig (tot ca. 3 minuten) met elkaar in contact komen, zijn beide middelen verenigbaar. Bij een korte infuusduur van folinezuur staat de pomp op 999 ml/uur en is de lijn binnen 3 minuten schoongespoeld. Hiermee is een extra spoelstap overbodig.(15,16)

5FU-bolus van toegevoegde waarde of overbodig?

Voor 5FU in de ‘klassieke’ FOLFIRINOX bij gemetastaseerd pancreascarcinoom wordt een zogenaamde bolus (400 mg/m2) toegediend voorafgaand aan een langdurige infusie van 46-48 uur (2400 mg/m2).(1) Sinds in de adjuvante setting (modified FOLFIRINOX) deze bolus is weggelaten, staat ter discussie wat de toegevoegde waarde is van de bolus en of deze dosis mogelijk gecombineerd zou kunnen worden met de langdurige infusie tot één gift (400 + 2400 = 2800 mg/m2 in 46-48 uur).

Onze aanbeveling om de bolus bij gemetastaseerd pancreascarcinoom niet samen te voegen met de langdurige infusie is tweeledig. Waar de bolus leidt tot RNA-disfunctie, leiden de lagere concentraties van de langdurige infusie tot een verstoring van de DNA-synthese waarmee de twee giften dus op een verschillend werkingsmechanisme berusten.(17) Daarnaast is het cytotoxische effect van 5FU tijdafhankelijk en niet dosisafhankelijk.(17) Het combineren van de twee giften (2800 mg/m2 in 46-48 uur) is ongewenst omdat de meerwaarde van de bolus mist.

Extrapolatie van de aanbevelingen

De aanbevelingen voor een meer doelmatige inzet van FOLFIRINOX kunnen worden geëxtrapoleerd naar andere 5FU bevattende chemokuren waaronder modified FOLFIRINOX, FLOT, FOLFIRI, FOLFOX en FOLFOXIRI.

 

KERNBOODSCHAPPEN

Dexamethason en granisetron kunnen oraal gegeven worden. De infuusduur van folinezuur kan ingekort kunnen worden van 120 naar 15-20 minuten. Irinotecan en folinezuur kunnen achtereenvolgend (mits in glucose 5%) gelijktijdigworden toegediend met oxaliplatine. De 5FU-bolus dient behouden te blijven vanwege conflicterende data en het verschil inwerkingsmechanisme met de langdurige 5FU-infusie.

 

 

 

Referenties

  1. FROHON, Kuurtoelichting, FOLFIRINOX (pancreas). Versie 0.96. Gepubliceerd op 1709-2019. Geraadpleegd op 2806-2022 via frohon.nl/kuurtoelichting/folfirinox/
  2. Conroy T. et al. Canadian Cancer Trials Group and the UnicancerGI–PRODIGE Group. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 20;379(25):23952406.
  3. Ychou M, Conroy T, Seitz JF, Gourgou S, Hua A, MeryMignard D, Kramar A. An open phase I study assessing the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/5-fluorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2003 Mar;14(3):4819
  4. Latreille J. et al. Use of dexamethasone and granisetron in the control of delayed emesis for patients who receive highly emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol. 1998 Mar;16(3):11748.
  5. Conroy T. et al. PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):181725.
  6. Dexamethason, Dosering, Profylaxe van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie | KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 3006-2022 via kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S313.html
  7. Granisetron, dosering, misselijkheid en braken bij chemotherapie | KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 3006-2022 via kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S2363.html
  8. Hesketh P.J. et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2017; 35: 324061.
  9. Medscape; Drugs & Diseases; leucovorin (Rx). Geraadpleegd 3006-2022 via reference.medscape.com/drug/leucovorin343736#11
  10. Trissel LA, Saenz CA, Ingram DS, Ogundele AB. Compatibility screening of oxaliplatin during simulated Ysite administration with other drugs. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2002;8(1):3337.
  11. Elias, D. et al. Heated intraoperative intraperitoneal oxaliplatin plus irinotecan after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics, tissue distribution and tolerance. Annals of Oncology, 15(10), 1558–1565.
  12. SMPC Oxaliplatine Accord®. Geraadpleegd op 2906-2022 via Geneesmiddeleninformatiebank.
  13. SMPC Campto®. Geraadpleegd op 3006-2022 via Geneesmiddeleninformatiebank.
  14. SMPC Folinezuur Sandoz®. Geraadpleegd op 3006-2022 via Geneesmiddeleninformatiebank.
  15. Walker, S.E. et al. Simulation of YSite Compatibility of Irinotecan and Leucovorin at Room Temperature in 5% Dextrose in Water in 3 Different Containers. The Canadian Journal of Hospital Pharmacy. 2005; 58.
  16. Mehta A.M. et al. Stability of oxaliplatin in chloridecontaining carrier solutions used in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Int J Pharm. 2015 Feb 1;479(1):237.
  17. Vodenkova, S. et al. 5-fluorouracil and other fluoropyrimidines in colorectal cancer: Past, present and future. Pharmacology & Therapeutics, 206, 107447.