Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 20-10-2023
  • E-pubdatum
  • 20-10-2023

Adjuvant nivolumab bij het oesofaguscarcinoom of carcinoom van de gastro-oesofageale overgang na neoadjuvante chemoradiatie en resectie

Download PDF

1. Samenvatting eerder advies

In november 2021 beoordeelde cieBOM de waarde van nivolumab als adjuvante therapie bij patiënten met een carcinoom van de oesophagus of van de gastro-oesophageale overgang bij wie na neoadjuvante chemoradiatie sprake was van een radicale resectie en aantoonbare residuele tumor (in de primaire tumor of in de regionale lymfeklieren).1 In de CheckMate 577-studie werden patiënten met een stadium II- of III-adeno of plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm of gastro-oesophageale overgang 2:1 gerandomiseerd tussen nivolumab of placebo tot het ontstaan van recidief ziekte of tot maximaal 1 jaar behandelduur.2 Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (DFS). Overleving (OS) en overleving na 1, 2 en 3 jaar waren secundaire eindpunten. Volgens het aangepaste ontwerp van de studie (protocol v4.0) waren er ongeveer 760 patiënten en ten minste 440 DFS-events nodig om met 91 procent power en een tweezijdige alfa van 5 procent een hazard ratio (HR) van 0,72 voor recidief vast te kunnen stellen. Bij de eerste interim-analyse werd uitgegaan van 85 procent van de DFS-events waarbij de p-waarde lager dan 0,036 diende te zijn. Na een mediane follow-upduur van 24,4 maanden werd de eerste interim-analyse verricht waarop het cieBOM-advies is gebaseerd.

Tussen juli 2016 en augustus 2019 werden 794 patiënten geïncludeerd, 532 in de nivolumabgroep en 262 in de placebogroep. De DFS was statistisch significant langer in de nivolumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,69 [96,4%-BI: 0,56-0,86]; p < 0,001). De mediane DFS bedroeg 22,4 maanden (95%-BI: 16,6-34,0) in de nivolumabgroep en 11,0 maanden (95%-BI: 8,3 14,3) in de placebogroep. Er waren 396 patiënten met een event waarvan 366 recidief ziekte en 30 overlijdens ten tijde van de interim-analyse. Het aantal events per behandelgroep wordt niet vermeld. Na 6 maanden was 72 procent van de patiënten in de nivolumabgroep en 63 procent in de placebogroep ziektevrij en in leven. De OS-gegevens waren nog immatuur. Na het ontwikkelen van een recidief kreeg slechts 23 procent van de patiënten in de nivolumabgroep en 34 procent (waarvan 7 procent immuuntherapie) in de placebogroep systemische therapie.

Deze resultaten voldeden aan de destijds geldende PASKWIL-criteria voor adjuvante studies voor een voorlopig positief advies. Wel waren er zorgen over het gekozen primaire eindpunt DFS in plaats van OS bij een patiëntengroep met een dergelijke sombere prognose. Ook was opvallend dat de mediane DFS van 11 maanden in de controlegroep van de CheckMate 577-studie opvallend lager was dan in de Nederlandse praktijk wordt gezien. Bovendien werd uit de DFS-curve niet duidelijk hoeveel events er per groep waren, hoeveel patiënten gecensored waren en om welke reden. Het was opvallend dat na 24 maanden respectievelijk 17 procent en 15 procent van de patiënten at risk was, terwijl 46 procent een recidief had ontwikkeld. De hazard ratio wordt voornamelijk bepaald door het wijken van de curves na 6 maanden. Zowel voor als na dat moment lopen de curves volstrekt evenwijdig.

2. Update van de resultaten

De resultaten met betrekking tot het primaire eindpunt DFS zijn in april 2021 in The New Engeland Journal of Medicine gepubliceerd. Op dat moment had 46 procent van de patiënten een recidief ontwikkeld. Op het ESMO-congres van september 2021 is een update van de Checkmate 577-studie gepresenteerd.3 Bij deze analyse, met een minimale follow-upduur van 14 maanden, was de hazard ratio voor DFS 0,67 (0,55-0,81), de p-waarde wordt niet vermeld. De mediane follow-upduur is niet bekend. De mediane DFS in deze analyse was 22,4 (95%-BI: 16,9-33,6) maanden in de nivolumabgroep en 10,4 (95%-BI: 8,3-13,9) maanden in de placebogroep. Na 12 maanden was 62,0 procent in de nivolumabgroep en 45,5 procent in de placebogroep ziektevrij en in leven. 

3. Bespreking

In de CheckMate 577-studie werd bij de eerste interim-analyse van het primaire eindpunt DFS een statistisch significante verbetering gezien met een mediaan van 22,4 versus 11,0 maanden en een HR van 0,69 (p < 0,001). Deze resultaten voldeden aan de destijds geldende criteria voor een voorlopig positief advies, maar voldoen niet aan de nieuwe PASKWIL2023 criteria voor een voorlopig positief advies. Hoewel het verschil in mediane DFS groot is, vertaalt dit zich niet in een voldoende substantieel verschil in relatieve DFS-winst over de gehele Kaplan-Meier-curve, weergegeven met de HR om tot een voorlopig positief PASKWIL2023-advies te leiden. Het is opvallend dat ruim 2 jaar na het verschijnen van de interim-analyse van DFS nog geen overlevingscijfers zijn gerapporteerd. De secundaire eindpunten overleving na 1, 2 en 3 jaar, en ook de mediane overleving, zouden na een follow-upduur van globaal 4 jaar wel bekend kunnen zijn. Immers, de DFS in de placebogroep was opvallend kort, bijna de helft van de patiënten had binnen 2 jaar een recidief ontwikkeld en slechts een klein deel werd in palliatieve setting met systemische therapie behandeld.

4. Kosten

De kosten voor de behandeling met nivolumab bedragen ruim 5000 euro per patiënt per maand en ruim 68.000 euro voor een jaar.

5. Conclusie

In de Checkmate 577-studie werd een statistisch significante toename van DFS aangetoond bij patiënten met residuele ziekte na chemoradiatie en resectie van een oesophaguscarcinoom met adjuvante behandeling met nivolumab. Deze resultaten voldeden destijds aan de PASKWIL-criteria voor een voorlopig positief advies. Bij herbeoordeling voldoet deze studie niet aan de nieuwe PASKWIL2023-criteria voor adjuvante studies. Mocht in de toekomst een overlevingsvoordeel worden aangetoond, dan zal de studie worden herbeoordeeld.

Referenties

  1. NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM). Adjuvant nivolumab bij het oesofaguscarcinoom of carcinoom van de gastro-oesofageale overgang na neoadjuvante chemoradiatie en resectie. MedOncol 2021;24(9);33-7.
  2. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 2021;384(13):1191-203. 
  3. Moehler M, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT): 14-month follow-up of CheckMate 577. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1040S1075.