Terug
  • Auteur
  • NVMO-commissie BOM
  • Printdatum
  • 14-12-2002
  • E-pubdatum
  • 14-12-2002

Oraal tegafur/uracil (UFT) met leucovorin versus intraveneus 5FU/LV

Download PDF

Hoe kan gemetastaseerd colocectaal carcinoom het best worden behandeld? In twee recent gepubliceerde studies wordt de orale UFT/LV-behandeling vergeleken met intraveneuze SFU/LV-behandelingen. De commissie BOM brengt verslag uit van de uitkomsten van en de verschillen tussen de studies.

INLEIDING
De orale behandeling van de patiënt met het gemetastaseerde colorectale carcinoom is gemakkelijker ten opzichte van het in dagbehandeling gedurende 5 dagen intraveneus toegediende Mayo Clinics-schema of andere intraveneuze schema’s met 5FU. De recent gepubliceerde studies van respectievelijk Douillard et al (1) en Carmichael et al (2) voegen nieuwe gespreksstof toe aan de voortgaande discussie over de optimale behandeling van het gemetastaseerde colorectale carcinoom.
Een samenvatting van de resultaten staat in tabel 1. Er was geen verschil in respons, TTP of mediane overleving.
Beide gerandomiseerde studies hadden voldoende statische power om equivalentie met het standaard Mayo Clinics-schema te kunnen aantonen. De beenmergtoxiciteit en met name het optreden van neutropene koorts zijn lager bij gebruik van de Tegafur/Uracil/Leucovorin (UFT/LV)-combinatie. Daar staat wel een stijging van het bilirubine tegenover. Slijmvlies- en huidtoxiciteit lijken minder ernstig te zijn met UFT/LV.
Opmerkelijk is wel dat het kwaliteit-van-leven-onderzoek (waarvan alleen de conclusie wordt vermeld) geen verschil laat zien bij deze toch aanzienlijke verschillen in mucositis.

BESPREKING
Het gebruik van orale middelen heeft een aantal voordelen voor de patiënt ten opzichte van het intraveneuze Mayo Clinics-schema. De kosten van de medicatie zijn echter relatief hoog, terwijl behandeling met 5FU en Leucovorin i.v. een grotere logistieke belasting voor patiënt en dagbehandeling inhouden. Het probleem van de compliance zou voor de oudere patiënt wel eens groot kunnen zijn.
Het is nog niet goed duidelijk wat de plaats is van UFT/LV ten opzichte van andere orale middelen zoals capecitabine.
Het grootste verschil lijkt hier te liggen in het optreden van hand-foot syndroom, dat bij UFT/LV vrijwel afwezig is. Beide orale middelen missen het probleem van de mucositis, met het grotere risico op het optreden van febriele neutropenie.
Recentelijk is een vergelijking tussen irinotecan of oxaliplatin gecombineerd met 5FU met een FU/LV-schema beoordeeld, en goedgekeurd volgens de PASKWIL-module. Het is verleidelijk te speculeren dat 5FU/LV in deze combinaties ook vervangen zou kunnen worden door UFT/LV, zoals door capecitabine, maar vooralsnog ontbreken hierover voldoende gegevens.
Gelet op gebruiksgemak en lagere toxiciteit zou zeker de patiënt met een slechtere performance gebaat kunnen zijn met een oraal toepasbaar middel als UFT/LV. Helaas is dit niet specifiek onderzocht bij deze patiëntengroep.

CONCLUSIE
De combinatie van oraal UFT/LV biedt een alternatief voor het intraveneuze Mayo Clinics-schema. Het is hieraan equivalent, met een groter gebruiksgemak en minder toxiciteit, met name minder frequent optreden van mucositis. UFT/LV lijkt dus een goed alternatief voor behandeling met alleen het standaard MAYO-regiem, zoals dit momenteel vaak wordt toegepast bij minder fitte of oudere patiënten.
De definitieve plaats van UFT/LV in combinaties met irinotecan of oxaliplatin moet echter nog worden afgewacht.

Paskwil Criteria

Oraal UFT/LV vs IV 5FU/LV
Douillard et al JCO 2002,
20; 3605-16
Oraal UFT/LV vs IV 5FU/LV
Carmichael et al JCO
2002, 20; 3617-27
     
 Palliatief 406 vs 396 patiënten  188 vs 185 patiënten
  • Responskans ≥ 20%    
   
  • Responsduur 
    ≥ 6 weken
Tumorrespons
11,7 vs 14,5% (ns)
Responsduur: niet vermeld
Respons: niet vermeld

  • TTP ≥ 6 weken
TTP 3,5 vs
3,8 maanden (ns)
TTP 3,4 versus
3,3 maanden
Overleving

Mediane overleving 12,4
vs 15,5 maanden (ns)
Mediane overleving 12,2
versus 10,3 maanden (ns)
  • Mediaan 
    ≥ 6 weken
Na 1 jaar plm 50%

Overleving na 1 jaar
plm 50% 
  Na 2 jaar plm 20% (ns) Na 2 jaar plm 20%
  • Na 1 jaar ≥ 20%
   
 
Bijwerkingen
(UFT/LV versus 5FU/LV )
(UFT/LV versus 5FU/LV ) 
  Overlijden anders dan
door progressieve
ziekte 3 vs 3%
Neutropenie
graad-3:

11 vs 67%*

  • Mortaliteit < 5%
Graad-3/4-
neutropenie
1 vs 56%
(p < 0,001)    
Graad-4  3 vs 31%*
  Graad-3/4-
febriele neutropenie   
0 vs 13%
(p < 0,001)
febriele
neutropenie

1 vs 8%*

    IV Antibiotica 27 vs 35%
  systemiscb
antibiotica
37 vs 51%* 5HT3 blokkers 3 vs 12%*
  5HT3-blokkers 8 vs 19%*  
  antidiarree-
middelen
44 vs 49%
(ns)
anemie 76 vs 89%*
  • Ernstige
    bijwerkingen
     < 25%
   
  stomatitis diarree 
  - enige 24 vs 75%* - enige
(graad 1-4)
 54 vs 60%

  - ernstige 1 vs 19% - ernstige
(graad 3-4)
18 vs 11%
(ns)
  misselijkheid/
braken
antidiarree-
middelen
30 vs 24%
(ns)
 

- enige

67 vs 75%* mucositis
  - ernstige 13 vs 10% - enige 18 vs 55% 
(< 0,001)
    - ernstige 2 vs 16%*
  • Late bijwerkingen 
    < 10%
diarree misselijkheid/
braken
 
  - enige 67 vs 76%* - enige 56 vs 58%
  - ernstige

21 vs 16%
(ns)
- ernstige 9 vs 9%
  hand-foot
syndroom
2 vs 5%*

infectie  
    - enige 6 vs 13%* 
(< 0,05)
    - ernstige 4 vs 8%
(ns)
  stijging bilirubinemie  
  - enige 39 vs 22%* huidafwijkingen    
  - ernstig 15 vs 8%* - enige  20 vs 30%*
  Dosisreductie
i.v.m. toxiciteit
20 vs 66%

stijging
bilirubine

 
    - enige 30 vs 23%
(ns)
         
  late
bijwerkingen
niet
vermeld
- ernstige  ±15 vs 10%
(ns)
     
  *p < 0,05   *p < 0,05  
 
Impact van
behandeling

Oraal UFT/LV 3 maal daags
tabletten gedurende 28 
dagen eens per 5 weken
Oraal UFT/LV 3 maal
daags tabletten
gedurende 28 dagen
eens per 5 weken
 

vs
intraveneus (poliklinisch)
5 dagen 5FU/LV eens
per 4 weken

vs
intraveneus (poliklinisch)
5 dagen 5FU/LV eens
per 3-4 weken
 
Kwaliteit van leven

Geen verschil in totale
QoL-score,
fysiek welbevinden, 
psychisch 
welbevinden,
sociaal welbevinden, 
belasting door kanker
of misselijkheid

Baseline QoL: gunstiger voor
UFT/LV-groep
  • Performance Status
    Respons WHO/
    Karnofski 
    > 20% verbetering
On-study QoL: gunstiger met
FU/LV voor emotioneel,
cognitief, diarree en eetlust
     
Duur Geen verschil in
compliance: 64-75% der
vragenlijsten werden
geretourneerd

Na correctie voor baseline
alleen verschil in diarree,
echter de score betreft de
week voor elke volgende
kuur na een behandelpauze
van resp. 30 en 7 dagen
en is daardoor dus niet 
goed vergelijkbaar
  • Stabiele PS, 
    TTP-PS
    > 6 weken
     
Evidentie niveau
Fase-III-studie of
meta-analyse
Fase III-studie

Fase III-studie

    
Kosten per behandeling
standaardpatiënt (1,73 m2)
UFT €1.275 tot €1.565
per kuur (GVS vergoed) 
  

Referenties

Referenties

  1. Douillard JY, Hoff PM, Skillings JR, Eisenberg P, Davidson N, Harper P, Vincent MD, Lembersky BC, Thomson S, Maniero A, and Benner S. ‘Multicentre Phase III study of Uracil/ Tegafur and oral Leucovorin versus Fluorouracil and Leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer’. Journal of Clinical Oncology 2002, 20, 3605-16.
  2. Carmichael J, Popiela T, Radstone D et al. ‘Randomized comparative study of Tegafur/Uracil and oral Leucovorin versu sparenteral fluorouracil qand leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer’. Journal of Clinical Oncology 2002, 20, 3617-27.
  3. Friedman M. ‘Of what value is uracil/tegafur plus leucovorin to colorectal patiënts. Editorial. Journal of Clinical Oncology 2002, 20, 3574-5.