Ovariële suppressie in combinatie met tamoxifen of exemestaan in de adjuvante setting bij premenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom

Inleiding

In 2018 werd in Nederland bij 14.900 vrouwen een mammacarcinoom gediagnosticeerd; 21 procent van hen was jonger dan 50 jaar en 10 procent jonger dan 45 jaar (bron: www.volksgezondheidenzorg.info).
De huidige standaard adjuvante endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom is tamoxifen. Bij postmenopauzale vrouwen is adjuvante endocriene behandeling met een aromataseremmer, al dan niet na een switchbehandeling, effectiever dan met tamoxifen alleen. Ook voor ovariële suppressie (OFS) – chirurgisch, biochemisch of middels radiotherapie – is aangetoond dat dit bij vrouwen jonger dan 50 jaar leidt tot een significante verbetering van de overleving. Dit effect is veel minder uitgesproken als deze vrouwen ook behandeld zijn met adjuvante chemotherapie. Waarschijnlijk komt dit omdat veel premenopauzale vrouwen door de chemotherapie in de overgang komen. Jongere vrouwen blijven na chemotherapie vaak wel premenopauzaal.
De International Breast Cancer Study Group (IBCSG) heeft in 2003 de Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT) en de Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT) geïnitieerd met als doel twee vragen te beantwoorden betreffende de adjuvante behandeling van premenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom:

1. SOFT: wat is de plaats van OFS bij vrouwen die premenopauzaal zijn gebleven na (neo)adjuvante chemotherapie en die behandeld worden met adjuvant tamoxifen?
2. SOFT en TEXT: wat is de plaats van een aromataseremmer in combinatie met OFS ten opzichte van tamoxifen in combinatie met OFS?

Tussen 2003 en 2011 hebben beide studies patiënten geïncludeerd. De eerste resultaten, na een mediane follow-up van 68 maanden, zijn gepubliceerd in 2014 en 2015.^1-2 In 2018 is een update van de resultaten na een mediane follow-up van 8 jaar gepubliceerd.³ Data van kwaliteit van leven zijn gepubliceerd in 2015 (tamoxifen met OFS versus exemestaan met OFS) en 2016 (tamoxifen versus tamoxifen met OFS).^4-5

1. Kankersoort en lijn van behandeling

Geïncludeerd werden premenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom na complete chirurgische resectie met curatieve intentie. Behandeling met adjuvante chemotherapie was toegestaan. De onderzochte adjuvante endocriene behandeling bestond uit tamoxifen, tamoxifen met OFS of exemestaan met OFS.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland

In de Nederlandse richtlijn uit 2017 (www.oncoline.nl) wordt aanbevolen dat de standaard adjuvante endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen met een oestrogeenreceptorpositief mammacarcinoom bestaat uit tamoxifen gedurende 5 jaar. Bij jonge vrouwen (< 40 jaar)
met een indicatie voor (neo)adjuvante chemotherapie kan, indien de premenopauzale status persisteert, worden overwogen om OFS toe te voegen aan de adjuvante behandeling met tamoxifen. Bij een contra-indicatie voor tamoxifen kan een aromataseremmer in combinatie met OFS worden overwogen. De keuze voor adjuvante endocriene therapie moet worden gemaakt in goede samenspraak tussen arts en patiënt, waarbij de belangrijkste verschillen van tamoxifen met en zonder OFS worden meegenomen.
De richtlijn concludeert dat er bewijs van hoge kwaliteit is dat er bij (de totale groep) premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptorpositief mammacarcinoom geen verschil is in 5-jaars ziektevrije overleving (DFS) en totale overleving (OS) tussen tamoxifen met OFS en alleen tamoxifen en dat er meer bijwerkingen gerapporteerd zijn met tamoxifen met OFS dan met alleen tamoxifen. In de overwegingen benoemt de richtlijn dat voor de subgroep die ook adjuvant chemotherapie krijgt wel een significante afname in OS en 5-jaars-DFS is gerapporteerd door toevoeging van OFS aan tamoxifen. Jonge leeftijd zou hierbij een factor zijn.

3. Methoden en kwaliteit van de studies

SOFT en TEXT zijn gerandomiseerde fase III-studies (open label) voor premenopauzale vrouwen (op basis van oestradiolspiegels) met een histologisch bewezen hormoonreceptorpositief (ER en/of PR ≥ 10 procent) mammacarcinoom. Patiënten mochten geen metastasen hebben en moesten een adequate locoregionale behandeling hebben ondergaan. (Neo)adjuvante behandeling met chemotherapie en trastuzumab was toegestaan.
Vrouwen in SOFT werden 1:1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met tamoxifen 20 mg per dag, tamoxifen 20 mg per dag gecombineerd met OFS of exemestaan 25 mg per dag gecombineerd met OFS. De behandelduur was 5 jaar. OFS werd bereikt met triptoreline 3,75 mg intramusculair elke 28 dagen, bilaterale ovariëctomie of bestraling van de ovaria. Vrouwen die geen adjuvante chemotherapie kregen werden binnen 12 weken na de definitieve chirurgische behandeling gerandomiseerd. Vrouwen die werden behandeld met adjuvante chemotherapie werden binnen 8 maanden na afronden van de laatste kuur en na bepaling van een oestradiolspiegel passende bij een premenopauzale status gerandomiseerd. De randomisatie werd gestratificeerd naar wel of geen (neo)adjuvante chemotherapie, lymfeklierstatus (N0 versus N+) en de OFS-methode.
Vrouwen in TEXT werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met exemestaan 25 mg per dag gecombineerd met triptoreline of behandeling met tamoxifen 20 mg per dag gecombineerd met triptoreline. De behandelduur was 5 jaar. OFS door middel van ovariëctomie of radiotherapie was toegestaan na ten minste 6 maanden behandeling met triptoreline. Alle vrouwen werden gerandomiseerd binnen 12 weken na de definitieve chirurgische behandeling.
Vrouwen die werden behandeld met adjuvante chemotherapie startten deze behandeling gelijktijdig met OFS na randomisatie. Tamoxifen of exemestaan werd gestart na afronding van de chemotherapie. De randomisatie werd gestratificeerd naar wel of geen adjuvante chemotherapie en lymfeklierstatus (N0 versus N+).
Het primaire eindpunt van beide studies was DFS (tijd van randomisatie tot gerecidiveerd mammacarcinoom lokaal, regionaal of op afstand, invasief contralateraal mammacarcinoom, tweede primaire maligniteit of overlijden). Secundaire eindpunten waren mammacarcinoomvrij interval, metastase-op-afstand-vrijinterval en OS.
Evaluatie middels lichamelijk onderzoek en middels documentatie van medicatie en menstruatiestatus werd in het eerste jaar na randomisatie elke 3 maanden verricht, daarna elke 6 maanden en na 6 jaar jaarlijks. Geadviseerd werd om jaarlijks een mammografie en een botdichtheidsmeting te verrichten. Laboratoriumonderzoek en overige beeldvorming werden verricht op indicatie en naar lokaal gebruik. De incidentie van 22 specifieke bijwerkingen en overige bijwerkingen van graad 3 of hoger werd systematisch bijgehouden volgens CTC-AE 3.0 tot 12
maanden na de laatste dosis van de in de studie toegewezen endocriene behandeling. Kwaliteit van leven werd gemeten met het International Breast Cancer Study Group QoL-kernformulier en een specifieke module voor SOFT en TEXT bij inclusie, elke 6 maanden in jaar 1 en 2, en jaarlijks in jaar
3 tot en met 6.
Bij het statistisch ontwerp van SOFT en TEXT was het plan het verschil in DFS tussen de behandelgroepen binnen de beide studies separaat te analyseren, met daarnaast een geplande gecombineerde secundaire analyse van exemestaan gecombineerd met OFS versus tamoxifen gecombineerd met OFS. Analyse zou plaatsvinden na 783 en 396 DFS-events in respectievelijk SOFT en TEXT. In oktober 2010 was het aantal DFS-events (geblindeerd voor gegeven behandeling)
aanmerkelijk lager dan de respectievelijk 8 en 6 procent waarop geanticipeerd was: 2 procent per jaar in SOFT en 1,7 procent per jaar in TEXT. De opzet van de statistische analyse werd daarom aangepast.⁶ De primaire analyse van de SOFT betreft nu de vergelijking tussen tamoxifen gecombineerd met OFS en tamoxifen alleen. Er zijn na een mediane follow-up van 5 jaar 186 events nodig om met een tweezijdige alfa van 5 procent en met ten minste 80 procent, 69 procent en 52 procent power een hazard ratio (HR) van 0,67, 0,70 en 0,75 voor overlijden, recidief of tweede maligniteit vast te kunnen stellen. De primaire analyse voor de vergelijking tussen tamoxifen met OFS en exemestaan met OFS is nu de eerder geplande gecombineerde analyse van TEXT en SOFT. In deze analyse zijn er 436 events nodig om met een tweezijdige alfa van 5 procent en 84 procent power een HR van 0,75 voor overlijden, recidief of tweede maligniteit vast te kunnen stellen.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

Tussen december 2003 en januari 2011 werden 3.047 patiënten geïncludeerd in de intention to treat-populatie (ITT-populatie) van SOFT: 1.018 in de tamoxifen-groep, 1.015 in de tamoxifen-OFS-groep en 1.014 in de exemestaanOFS-groep. In totaal 1.628 patiënten (53,4 procent) waren voor randomisatie behandeld met chemotherapie. De leeftijd van de patiënten in deze met chemotherapie behandelde groep was mediaan 40 jaar, 56,9 procent had lymfekliermetastase(n) en 19,2 procent had een HER2- positief mammacarcinoom. In totaal 1.419 patiënten waren niet behandeld met chemotherapie. De leeftijd van de patiënten in deze groep was mediaan 46 jaar, 8,8 procent had lymfekliermetastase(n) en 3,7 procent had een HER2-positief mammacarcinoom.
Tussen november 2003 en april 2011 werden 2.660 patiënten geïncludeerd in de ITT-populatie van TEXT. In totaal 1.607 patiënten (60,4 procent ) werden behandeld met chemotherapie. De leeftijd van de patiënten in deze met chemotherapie behandelde groep was mediaan 43 jaar, 66,3 procent had lymfekliermetastase(n) en 17,2 procent had een HER2-positief mammacarcinoom. In totaal 1.053 patiënten waren niet behandeld met chemotherapie. De leeftijd van de patiënten in deze groep was mediaan 45 jaar, 20,7 procent had lymfekliermetastase(n) en 5,0 procent had een HER2-positief mammacarcinoom.
In totaal werden 4.690 patiënten geïncludeerd in de gecombineerde ITT-populatie van SOFT en TEXT: 2.346 in de exemestaan-OFS-groep en 2.344 in de tamoxifen-OFS-groep.
Klinische follow-updata voor de gepresenteerde update werden verkregen van 87,5 procent van de patiënten in SOFT en TEXT. Van 4,4 procent van de patiënten werden alleen follow-updata vanuit de nationale kankerregistraties verkregen. Het primaire eindpunt van SOFT (na amendering) was de vergelijking in DFS tussen tamoxifen en tamoxifen met OFS. Na een mediane follow-up van 8 jaar werd een significant verschil aangetoond. De 8-jaars-DFS bedroeg 78,9 procent in de tamoxifen-groep en 83,2 procent in de tamoxifen-OFS-groep (HR: 0,76 [95%-BI: 0,62-0,93]; P = 0,009). Ook de
8-jaars-OS was significant verschillend: 91,5 procent in de tamoxifen-groep en 93,3 procent in de tamoxifen-OFS-groep (HR: 0,67 [95%-BI: 0,48-0,92]; P = 0,01).
In de vooraf gedefinieerde subgroep met patiënten die vooraf werden behandeld met chemotherapie was de 8-jaars-DFS 71,4 procent in de tamoxifen-groep versus 76,7 procent in de tamoxifen-OFS-groep (HR: 0,76 [95%-BI: 0,60-0,97]; geen P-waarde). De 8-jaars-OS in deze subgroep was 85,1 procent in de tamoxifen-groep en 89,4 procent in de tamoxifen-OFS-groep (HR: 0,59 [95%-BI: 0,42-0,84]; geen P-waarde). Exemestaan met OFS toonde in vergelijking met tamoxifen in SOFT alleen een hogere 8-jaars-DFS (85,9 versus 78,9 procent) (HR: 0,65 [95%-BI: 0,53-0,81]; geen P-waarde), maar geen verschil in 8-jaars-OS (92,1 versus 91,5 procent; HR: 0,85 [95%-BI: 0,62-1,15]; geen P-waarde).
Exemestaan met OFS werd vergeleken met tamoxifen met OFS in de gecombineerde analyse van SOFT en TEXT. Na een mediane follow-up van 9 jaar werd een significant hogere 8-jaars-DFS in de exemestaan-OFS-groep dan in de tamoxifenOFS-groep aangetoond: 86,8 versus 82,8 procent (HR: 0,77 [95%-BI: 0,67-0,90]; P < 0,001). Ook de 8-jaars-metastase-op-afstandvrije overleving was hoger in de exemestaan-OFS-groep dan in de tamoxifen-OFS-groep (91,8 versus 89,7 procent; HR: 0,80 [95%-BI: 0,66-0,96]; P = 0,02). De 8-jaars-OS toonde geen verschil tussen exemestaan-OFS en tamoxifen-OFS (93,4 versus 93,3 procent; HR: 0,89 [95%-BI: 0,79-1,22]; P = 0,84).
Bijwerkingen van graad 3-4 die vooraf gespecificeerd waren traden op bij 24,6 procent van de patiënten in de tamoxifengroep, bij 31,0 procent van de patiënten in de tamoxifen-OFS-groep en bij 32,3 procent van de patiënten in de exemestaanOFS-groep. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3-4 (incidentie > 10 procent) in alle drie de behandelgroepen waren opvliegers, hypertensie en spieren gewrichtsklachten. Osteoporose (gedefinieerd als een T-score < -2,5) werd gerapporteerd bij 3,9 procent van de patiënten in de tamoxifen-groep, bij 7,2 procent van de patiënten in de tamoxifen-OFS-groep en bij 14,8 procent van de patiënten in de exemestaan-OFS-groep. Ook hypertensie en verhoogde glucosewaarden kwamen meer voor in de twee OFS-groepen dan in de tamoxifen-groep.
De toegewezen orale endocriene behandeling werd voortijdig beëindigd door 22,5 procent van de patiënten in de tamoxifengroep, 19,3 procent van de patiënten in de tamoxifen-OFS-groep en 23,7 procent van de patiënten in de exemestaan-OFS-groep. De triptoreline werd voortijdig beëindigd
(zonder vervangende OFS-behandeling) door 19,0 procent van de patiënten in de beide OFS-groepen. De gemeten veranderingen in globale kwaliteit van leven-parameters waren klein gedurende de gehele behandelperiode en vergelijkbaar tussen de diverse behandelgroepen.

Discussie

Bij premenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom geeft adjuvante behandeling met tamoxifen gecombineerd met OFS na mediaan 8 jaar follow-up een significant langere DFS (het primaire eindpunt van SOFT) en OS dan behandeling met tamoxifen alleen. Het gevonden verschil in 8-jaars-OS (93,3 versus 91,5 procent; HR: 0,67 [95%-BI: 0,48-0,92]; P = 0,01) is kleiner dan 3 procent en voldoet daarmee niet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
Een vooraf gedefinieerde subgroep met vrouwen die premenopauzaal zijn gebleven na (neo)adjuvante chemotherapie toont een groter verschil tussen tamoxifen met OFS en tamoxifen alleen in 8-jaars-DFS (76,7 versus 71,4 procent; HR: 0,76 [95%-BI: 0,60-0.97]; geen P-waarde)
en 8-jaars-OS (89,4 versus 85,1 procent; HR: 0,59 [95%-BI: 0,42-0,84]; geen P-waarde). De vrouwen in deze subgroep waren jonger (mediaan 40 jaar) en hadden slechtere prognostische kenmerken. Het gevonden verschil in 8-jaars-OS (4,3 procent; HR: 0,59), voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies in deze subgroep.
Adjuvante behandeling met exemestaan met OFS geeft in de gecombineerde analyse van SOFT en TEXT na mediaan 9 jaar follow-up een significant langere DFS dan behandeling met tamoxifen met OFS (86,8 versus 82,8 procent; HR: 0,77 [95%-BI: 0,67-0,90]; P < 0,001). De 8-jaars-OS is gelijk in beide groepen (93,4 versus 93,3 procent; HR: 0,89 [95%-BI: 0,79-1,22]; P = 0,84). De effectiviteit van exemestaan met OFS is op zijn minst gelijkwaardig aan de effectiviteit van tamoxifen met OFS.
Na een follow-up van mediaan 8 tot 9 jaar zijn de OS-data van SOFT en TEXT nog niet matuur. Een langere follow-up staat gepland. In eerdere vergelijkende studies naar de effectiviteit van adjuvante endocriene therapie werd een maximaal effect op OS pas bereikt na meer dan 10 jaar follow-up. De winst van OFS op OS zou dus bij een langere follow-up nog toe kunnen nemen. Er zijn echter ook data die laten zien dat OFS bij jonge vrouwen geassocieerd is met een verhoogd risico op depressie, hyperlipidemie, hartritmestoornissen, coronairlijden, artritis, astma, COPD en osteoporose.⁷ In de huidige analyse van SOFT en TEXT wordt in de groepen behandeld met OFS reeds meer hypertensie, glucose-intolerantie en osteoporose waargenomen. In de Nurses’ Health Study werd bij vrouwen die een dubbelzijdige ovariëctomie ondergingen voor 50-jarige leeftijd en geen oestrogeensuppletie hadden gebruikt een significant verhoogde mortaliteit waargenomen (HR: 1,41 [95%-BI: 1,04-1,92]; number needed to harm = 8).8 Een negatief effect van OFS op OS bij een langere follow-up is daarom ook mogelijk.
Naast langetermijnbijwerkingen geeft OFS in combinatie met orale endocriene behandeling ook bijwerkingen op de korte termijn: 19 procent van de patiënten behandeld met triptoreline stopt de behandeling voortijdig, 19 tot 23 procent stopt voortijdig met de orale endocriene behandeling, en 31
tot 32 procent heeft toxiciteit van graad 3-4 (tegen 24,6 procent van de patiënten behandeld met tamoxifen alleen).

5. Kosten

Tamoxifen 20 mg per dag kost 2,39 euro per 4 weken. Exemestaan 25 mg per dag kost 6,01 euro per 4 weken. Triptoreline (4-wekelijkse dosering) kost 123,33 euro per 3,75 mg (bron: www.medicijnkosten.nl d.d. 20 september 2019). De kosten van 5 jaar behandeling met tamoxifen komen hiermee op 155 euro, met tamoxifen en triptoreline op 8.171 euro en met exemestaan en triptoreline op 8.407 euro.

Conclusie

Bij vrouwen met een mammacarcinoom die premenopauzaal zijn gebleven na (neo)adjuvante chemotherapie geeft adjuvante behandeling met tamoxifen gecombineerd met OFS na mediaan 8 jaar follow-up een significant langere DFS en OS dan behandeling met tamoxifen alleen. Het gevonden verschil in 8-jaars-OS (89,4 versus 85,1 procent; HR: 0,59 [95%-BI: 0,42-0,84]; geen P-waarde) voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies. De klinische meerwaarde van adjuvant tamoxifen met OFS versus tamoxifen alleen is niet aangetoond voor premenopauzale vrouwen die niet behandeld zijn met (neo)adjuvante chemotherapie. Evaluatie van OS-data na een langere follow-up staat gepland.
Exemestaan met OFS geeft een significant langere 8-jaars-DFS (86,6 versus 82,8 procent; HR: 0,77 [95%-BI: 0,67-0,90]; P < 0,001) dan tamoxifen met OFS, maar geen verschil in OS (93,4 versus 93,3 procent; HR: 0,89 [95%-BI: 0,79-1,22]; P = 0,84) en geeft meer toxiciteit (met name osteoporose).
Exemestaan met OFS heeft op grond van deze data geen klinische meerwaarde boven tamoxifen met OFS, maar kan wel worden geadviseerd als alternatief voor patiënten met een contra-indicatie voor tamoxifen.
Behandeling met tamoxifen of exemestaan in combinatie met OFS leidt tot meer (chronische) bijwerkingen dan behandeling met tamoxifen alleen.